Десять важнейших новостей фармакологии за 2014-й год

Если XX век называли веком космоса, веком атомной энергии, веком электроники, XXI — по крайней мере, на текущем этапе — это, безусловно, век биотехнологий: растёт продолжительность жизни, появляются препараты против заболеваний, ранее считавшихся неизлечимыми, биологи проникают всё глубже в суть самой живой материи. В прошедшем году успехи фармакологии, биотехнологий, медицины были огромны. Представляем вашему вниманию обзор десяти главнейших прорывных событий в области фармакологии и смежных наук и практик 2014 года.

1. Одобрены препараты для иммунотерапии меланомы

2014 год в области разработки новых лекарств продолжил тенденцию прошлых лет — активное внедрение научных разработок в клиническую практику, особенно это касается онкологии и редких заболеваний. В области онкологии доминируют новости иммунотерапии рака — совокупные усилия в этом направлении журналисты называют Манхэттенским проектом терапии рака.

Из 36 новых лекарств, одобренных в 2014 г. FDA (Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), 9 — онкологические препараты, а из них 3 — иммунотерапевтические продукты, в том числе первые два зарегистрированных в США препарата против белка PD-1: Keytruda (Pembrolizumab) компании Merck and Co., Inc. и Opdivo (Nivolumab) компании Bristol-Myers Squibb. Они пополнили арсенал препаратов — ингибиторов рецепторов иммуносупрессорного контроля, продолжив успех Yervoy (Bristol-Myers Squibb), который был выведен на рынок в 2011 г. Оба эти препарата представляют собой антитела и направлены на лечение метастатической меланомы — одного из самых злокачественных онкозаболеваний. Они подавляют способность раковых клеток противостоять иммунной атаке организма.

Yervoy произвёл революцию в лечении меланомы — этот препарат впервые вылечил часть пациентов, прогнозируемая продолжительность жизни которых составляла в среднем 6—9 месяцев после диагноза. Некоторые из них живы до сих пор, уже более 10 лет. Однако, как и всякая работающая терапия, Yervoy обладает побочными эффектами из-за активации иммунной системы, которая начинает атаковать и здоровые ткани, приводя к диарее, колитам, дерматитам, гепатитам. Особенно тяжёлые нежелательные явления проявляются в сочетаниях с другими препаратами из-за сложения токсичностей.

Препараты Keytruda и Opdivo, которые используют несколько другой механизм, обладают не меньшей эффективностью, но при этом гораздо более безопасны, а значит, могут применяться для лечения более лёгких пациентов и в сочетаниях с другими препаратами, что ещё сильнее повышает их эффективность. К тому же, Keytruda и Opdivo перспективны и в других видах рака. Например, при раке лёгкого и почки, где Yervoy себя не проявил. Компания Bristol-Myers Squibb догнала конкурента за неделю до нового года. Её препарат Opdivo был одобрен в США на три месяца раньше срока. В разработке находится более 15 препаратов такого типа, некоторые из них в ближайшие годы будут одобрены для использования для лечения меланомы, рака лёгкого, рака почки и других заболеваний.

2. Продолжаются исследования модифицированных лимфоцитов для лечения лимфомы

Последние два-три года отмечены успехами в области терапии так называемыми аутологичными Т-лимфоцитами. Суть в том, что у пациента отбирают Т-лимфоциты, модифицируют их гены с помощью лентивируса (вирусная конструкция, производная от ВИЧ) и вводят обратно пациенту. Этим способом компании Bluebird bio удалось ввести больным бета-талассемией нормальный ген гемоглобина (дефект которого приводит к заболеванию) и тем самым устранить необходимость в постоянных переливаниях крови.

В случае терапии онкозаболеваний в Т-лимфоциты вводят ген рецептора, специфически распознающего белок на поверхности раковых клеток (CAR). Об успехах в этой области в прошлом и в этом году сообщала компания Novartis, которая таким способом вылечила уже нескольких пациентов от лейкемии и лимфомы, рецидивировавшей после предыдущего лечения. Анонсированные результаты клинических исследований свидетельствуют о небывалом успехе этого нового средства терапии у безнадёжных терминальных больных с онкозаболеваниями крови — как взрослых, так и детей. Для компании Juno Therapeutics год начался не столь радужно. Набор пациентов в клиническое исследование по лимфоме с использованием аналогичной технологии был приостановлен после гибели двух пациентов по причине осложнений, связанных с терапией. Через две недели набор был возобновлён после внесения изменений в критерии включения. Juno конкурирует с компанией Novartis в области CAR-T и судится с ней за права на технологию, утверждая, что ноу-хау были незаконно присвоены доктором Карлом Джуном, который лицензировал их компании Novartis. Тем не менее, препараты обеих компаний получили в этом году от FDA статус прорывных лекарств, который даёт надежду на более скорую их регистрацию. Novartis надеется добиться одобрения своей терапии в 2016 году.

Другие компании в 2014 году также вступили в игру на поле CAR-T, нацеливаясь как на онкогематологию, так и на другие области терапии (опухоли мозга, отторжение трансплантатов). Во всех случаях в качестве побочного эффекта наблюдается «цитокиновый шторм» — резкое повышение в крови уровня белков, опосредующих иммунный ответ. Такова обратная сторона терапии, активирующей противоопухолевый иммунитет, однако врачи постепенно учатся контролировать эту реакцию.

3. По данным второй фазы клинических исследований одобрен препарат для лечения редкой лейкемии

Ещё один остроумный и действенный способ уничтожать раковые клетки крови использует так называемые биспецифические антитела. Эти белковые молекулы способны связываться одновременно с двумя разными рецепторами: одним на поверхности раковой клетки, другим — на поверхности Т-лимфоцита. Таким образом происходит сближение Т-лимфоцита с раковой клеткой и его активация, после чего Т-лимфоцит уничтожает свою мишень.

Компания Amgen провела вторую (не сравнительную, не ослеплённую) фазу клинических исследований своего препарата Blincyto (Blinatumomab) у больных с очень агрессивной редкой формой рака крови — диффузной В-клеточной острой лимфобластной лейкемией, устойчивой к терапии. По её результатам FDA одобрила использование препарата, тогда как обычно для одобрения требуется одна или две сравнительных ослеплённых третьих фазы. Препарат обладает новым механизмом действия, но самое главное — он вызвал ремиссию длительностью не меньше полугода у 40% пациентов. Результат беспрецедентный для столь безнадёжных больных, и наблюдение за ними продолжается. Важнее всего то, что большинству пациентов после этой терапии удалось сделать пересадку стволовых клеток костного мозга, которая нередко продлевает жизнь таким больным.

Blincyto — первая терапия подобного рода, и конкуренты наступают компании Amgen на пятки, разрабатывая более безопасные препараты с более длительным временем пребывания в крови пациента, что позволит уменьшить число инъекций и повысить эффективность лечения.

4. Впервые одобрено лекарство второй линии рака желудка

Метастатический рак желудка всё ещё остаётся одним из наиболее агрессивных видов рака, плохо поддающихся терапии. Это пятый рак в мире по распространённости и третий — как причина смертности. До 2014 года не существовало опций терапии для пациентов, у которых опухоль начала расти после лечения химиотерапией. В апреле 2014 года было зарегистрировано антитело Cyramza (Ramucirumab) (Eli Lilly and Company), которое в клиническом исследовании на 355 пациентах удлинило средний срок жизни после начала лечения на 37% — с 3,8 до 5,2 месяцев. Такое увеличение кажется незначительным, однако в случае тяжёлых заболеваний даже маленький прогресс очень важен, так как позволяет лучше понять, куда двигаться в исследованиях дальше, а также исследовать сочетания, которые, возможно, принесут больше пользы. Cyramza блокирует рецептор белка,

в ответ на который клетки, отвечающие за рост сосудов, начинают делиться и мигрировать, и тем самым препятствует формированию в опухоли сосудов, которые снабжают её питательными веществами и кислородом. Препарат не показал эффективности в лечении рака печени и молочной железы, однако в этом году успешно прошёл исследование по раку лёгкого и раку толстой и прямой кишки у пациентов, невосприимчивых к «Авастину». «Авастин» (фирма Genentech/Roche) — один из блокбастеров (то есть препаратов, чьи продажи составляют более $1 млрд в год) с похожим механизмом действия, используемый и в России для лечения рака толстой и прямой кишки. Продажи «Авастина» в 2013 г. составили $6,8 млрд. Вместе с тем, поле для конкуренции остаётся, так как, во-первых, «Авастин» вызывает серьёзные побочные эффекты (кровотечения, тромбозы), а, во-вторых, иногда после его применения через несколько месяцев наступает стремительный и смертельный рецидив, как будто опухоль затаивается, чтобы нанести последний удар. Поскольку Cyramza отчасти лишена этих недостатков, FDA благосклонно смотрит на результаты исследований, и одобрение препарата ожидается в первой половине 2015 г.

5. Впервые одобрен препарат для самых тяжёлых пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона — хронические воспалительные заболевания кишечника, возникающие по неясным причинам и не имеющие излечения. На нынешний момент развитие болезни можно только замедлить. Части пациентов помогают нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты, части — иммуносупрессоры, такие как метотрексат, а с 2000-х годов в широкую практику вошли биологические препараты — блокаторы фактора некроза опухоли (ФНО) — одного из основных воспалительных сигнальных белков. Эти препараты (в первую очередь, «Ремикейд», «Хумира») несколько лет подряд возглавляют список препаратов с максимальными продажами в мире, их суммарный рынок составляет почти $20 млрд. Однако часть пациентов нечувствительна к лечению этими дорогими и не всегда доступными препаратами, а у части наблюдаются тяжёлые побочные эффекты, особенно повышение частоты инфекций. Поэтому разработка новых средств терапии тяжёлых пациентов — весьма актуальная задача. Компания Millenium вывела на рынки США и Европы препарат Entyvio (Vedolizumab) — для пациентов с неадекватным ответом на существующую терапию. В клиническом исследовании улучшение симптомов среди пациентов, принимавших Entyvio, наступило у 42%, тогда как в плацебо-группе — в два раза меньше, всего у 26%. Препарат представляет собой антитело, блокирующее интегрин — белок, способствующий проникновению иммунных клеток из капилляров в те органы, которые подают сигналы, привлекающие иммунные клетки, в данном случае — в кишечник. При воспалении иммунные клетки, мигрирующие в кишечник, усугубляют воспалительный процесс и приводят к поражениям слизистой оболочки и стенки. Теперь компания будет продвигать препарат для лечения менее тяжёлых пациентов, тем более что профиль безопасности, скорее всего, позволит это сделать

6. Зарегистрировано новое эффективное средство терапии тяжёлого псориаза

Европейская комиссия вынесла положительное решение о регистрации Secukinumab (антитела против интерлейкина-17) компании Novartis в качестве первой линии терапии среднетяжёлого бляшечного псориаза. Препарат показал преимущество по эффективности перед блокбастерами — другими биологическими препаратами — «Энбрелом» и «Стеларой». Препарат примерно в полтора раза увеличил долю пациентов, у которых наступили улучшения. Все три препарата имеют разный механизм действия, блокируя различные сигнальные молекулы воспаления. Пациентам очень важно иметь разные опции лечения, так как переносимость всех препаратов и восприимчивость к ним индивидуальна. Конкуренция в этой области очень высока: на третьей фазе или на пререгистрации находятся как минимум пять биопрепаратов, действующих на механизмы воспаления.

7. Впервые в США зарегистрированы препараты по идиопатическому лёгочному фиброзу

Идиопатический лёгочный фиброз — болезнь лёгких, возникающая по неизвестным причинам, и характеризующаяся образованием шрамов в лёгких, которое сопровождается постепенным ухудшением их функции. Болезнь нередко бывает смертельной. Долгое время специфического лечения для лёгочного фиброза не существовало. В 2014 году FDA зарегистрировала сразу два конкурирующих препарата: Nintedanib (Boehringer) и Pirfenidone (InterMune/Roche). Это первые препараты, зарегистрированные по данному показанию в США. В клинических исследованиях было продемонстрировано улучшение лёгочной функции по сравнению с плацебо. Nintedanib — химическое вещество, проникающее в клетки и блокирующее передачу сигналов роста, деления и движения внутри клеток. Nintedanib исследуется в клинике по онкологическим показаниям, где он останавливает рост сосудов, лишая опухоль источника питательных веществ и кислорода. Однако своё первое одобрение препарат получил не по онкологическому показанию. Его способность подавлять рост и деление фибробластов — клеток, отвечающих как за образование нормальной соединительной ткани, так и за патологические рубцы — нашла своё применение при фиброзе лёгких. Pirfenidone — также малая молекула, снижающая пролиферацию фибробластов, отложение ими коллагена и воспаление. Метаанализ клинических исследований показал, что этот препарат не только улучшает функцию лёгких, но и замедляет развитие фиброза и снижает смертность. Препарат был ранее одобрен в Европе, Индии, Китае и Японии, и только теперь FDA решилось дать своё разрешение. Оба препарата, вероятно, имеют потенциал и в лечении других фиброзов — сердца, печени и почек. Для этих заболеваний также пока не существует удовлетворительной терапии.

8. Прорыв в терапии гепатита C

Комбинация двух лекарств Harvoni компании Gilead Sciences (ledipasvir + sofosbuvir) получила одобрение FDA и ЕМА для терапии хронической инфекции гепатита C генотипов 1 и 4. Как и в случае с вирусом иммунодефицита человека, который вызывает СПИД, для вируса гепатита C пока не существует терапии, которая бы избавляла от болезни полностью. Существующие коктейли лекарств контролируют вирус, не давая ему заражать новые клетки, но неспособны удалить спящий вирус из уже заражённых клеток. Поскольку пока вакцины от гепатита C находятся в стадии клинических исследований, потребность в более безопасных и эффективных препаратах велика. Существующие средства контроля вируса — рибавирин и интерферон — обладают побочными эффектами в виде лихорадки, почечной и печёночной токсичности. Поэтому новый коктейль, состоящий из молекулы, которая препятствует сборке вируса, и другой молекулы, блокирующей построение РНК вируса, — важный инструмент в борьбе с инфекцией. FDA зарегистрировала похожую комбинацию Olysio (Johnson & Johnson) и Sovaldi (Gilead) по показанию инфекции гепатитом C генотипа 1. Ожидается регистрация аналогичного препарата AbbVie Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir). Все препараты представляют новое поколение пероральных ингибиторов вируса гепатита C, не требующих приёма совместно с интерфероном и рибавирином, и обеспечивают высокий уровень стойкого вирусологического ответа.

9. Удалось на 20% снизить смертность от хронической сердечной недостаточности

Компания Novartis в клиническом исследовании фазы III у пациентов с хронической сердечной недостаточностью показала, что, комбинация двух антигипертензивных препаратов обеспечивает снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 20% по сравнению с эналаприлом и уменьшает риск госпитализации на 21%. Механизм действия комбинации — снижение артериального давления. Первый компонент блокирует белок, который разрушает пептиды, отвечающие за снижение давления, а второй расширяет сосуды, стимулируя поступление в кровяное русло натрия и воды. Стандарт лечения хронической сердечной недостаточности — эналаприл — также снижает давление, его клинические свойства хорошо изучены, однако под натиском столь впечатляющих данных новой комбинации, полученных на 8 с половиной тысячах пациентов, эналаприлу придётся потесниться.

10. Впервые осуществлено генное редактирование приматов

Продолжаются исследования систем направленной точной модификации генома CRISPR/Cas9 и TALEN. В Китае (Университет Нанкина) получены первые генно-модифицированные обезьяны, а в Массачусетском технологическом институте на мышиной модели тирозинемии I типа (редкое генетическое заболевание) получены положительные результаты. В двух университетских группах in vitro продемонстрирована возможность использования технологии для лечения ВИЧ-инфекции. Компании Editas Medicine (Кембридж, США), CRISPR Therapeutics (Базель, Швейцария), Intellia Therapeutics и другие начали коммерциализацию разработки. До клинического применения этой технологии пока очень далеко, однако это первая технология, позволяющая вносить изменения в гены не случайно, а направленно — точечно. Существующие технологии вирусной доставки участков ДНК в гены (см. выше новость №2) не позволяют контролировать место встраивания нового гена в хромосому хозяина. Каждый тип вируса имеет свой паттерн распределения по геному хозяина, и нельзя гарантировать, что не будут затронуты какие-то критические участки регуляции генов, например, онкосупрессоров. В этом случае изменённые клетки могут претерпеть раковую трансформацию и начать бесконтрольно делиться, то есть пациент наряду со своим основным заболеванием заболеет, например, лимфомой, что и произошло в начале 2000-х годов у пяти из 20 пациентов, которых пытались вылечить от врождённого иммунодефицита. С тех пор технологии вирусной доставки генов шагнули далеко вперёд в плане безопасности и эффективности, однако они пока не применялись на широкой популяции пациентов, поэтому нельзя исключать, что риск нежелательных явлений всё-таки остаётся. Система CRISPR/Cas9 исходно лишена этого риска, так как встраивание ДНК происходит с высочайшей специфичностью. Велика вероятность того, что в ближайшие годы мы услышим о пациентах, вылеченных от наследственных заболеваний с использованием этой технологии.