Главные новости «большой фармы» и медицинских биотехнологий за первую половину 2018 года

Новое лекарство от гриппа, препарат для лечения эндометриоза, клонирование обезьян, имплантация мышам человеческих мозгов и новые достижения в борьбе с миодистрофией Дюшенна — предлагаем вашему вниманию традиционный полугодовой обзор главных новостей фарминдустрии и прорывных биотехнологий.

Клонирование приматов

С тех пор, как учёные клонировали овечку Долли в 1996 году, более двадцати видов млекопитающих были подвергнуты этой процедуре, но клонирование приматов оставалось крепким орешком: предыдущие попытки доходили только до стадии эмбриона. В январе 2018 года китайские исследователи из Института нейронаук в Шанхае сообщили об успешном клонировании двух макак с использованием методики переноса ядра соматической клетки (та же методика использовалась для Долли). Этот метод предполагает введение ядра соматической клетки животного, которое нужно клонировать, в яйцеклетку, лишённую своего ядра. Успех китайских учёных стал возможен благодаря нескольким нововведениям: исследователи взяли клетку фибробласта абортированного плода, а не эмбриональную стволовую клетку, как делалось раньше, оптимизировали протокол переноса и, самое главное, применили эпигенетическое перепрограммирование получившихся эмбрионов на стадии бластоцисты.

Предположительно, предыдущие неудачи объясняются тем, что в пересаженных ядрах был неподходящий профиль модификации гистонов — белков, поддерживающих структуру хроматина и регулирующих экспрессию генов. На этот раз учёные применили два средства модификации гистонов — ингибитор фермента гистондеацетилазы трихостатин А и введение мРНК фермента гистонацетилтрансферазы. Такие воздействия влекут за собой изменение экспрессии сотен генов, влияющих, в том числе, на эмбриональное развитие. Детали этих процессов пока не ясны, но в данном эксперименте из 79 эмбрионов, перенесённых 21 суррогатной матери, удалось получить 6 беременностей, из которых выжило двое здоровых детёнышей (тогда как для клонирования одной овечки Долли потребовалось 277 попыток). Их назвали Чжун Чжун (кит. 中中) и Хуа Хуа (кит. 华华), потому что Чжунхуа — это собственно китайское (ханьское) название Китая. Макакам сейчас примерно по 7 месяцев (Чжун Чжун на две недели старше, чем Хуа Хуа), они продолжают нормально развиваться.

Макаки-крабоеды — довольно популярный объект биомедицинских исследований, и до сих пор не было способов быстро создавать генетически однородные популяции этих животных с нужными мутациями, так, как это делают в случае мышей. Возможно, эксперименты по клонированию позволят получить модели человеческих заболеваний, более релевантные, чем мышиные, и их можно будет использовать для изучения механизмов патогенеза и при создании новых лекарств.

Первое лекарство из марихуаны

Как уже писал «XX2 век», одобрено первое лекарство на основе соединения, содержащегося в конопле. Каннабидиол не обладает побочными эффектами тетрагидроканнабинола и при этом оказался эффективным при лечении некоторых тяжёлых форм эпилепсии. Правда, другой препарат компании GW Pharmaceuticals, каннабиноид cannabidivarin провалился в фазе 2а по фокальным эпилептическим припадкам, а сочетание каннабидиола с тетрагидроканнабинолом четыре года назад оказалось недостаточно эффективным при язвенном колите.

Новый препарат от гриппа

Как известно, эффективных лекарств от гриппа почти нет — большая часть того, что лежит на прилавках аптек, неэффективно, и даже у самого изученного препарата — Тамифлю (осельтамивир) — эффективность весьма скромная. Вакцинация достоверно помогает снизить общую заболеваемость и смертность от гриппа, но помогает далеко не всем. Между тем, по оценкам ВОЗ, ежегодные эпидемии сезонного гриппа приводят к 3—5 миллионам случаев тяжёлой болезни и 250 000—500 000 случаев смерти во всём мире.

Поэтому разработка новых препаратов продолжается, и в феврале 2018 компании Roche Holding AG и Shionogi & Co., Ltd. зарегистрировали в Японии новый препарат baloxavir (Xofluza). В отличие от ингибиторов нейраминидазы, блокирующих выход вируса из заражённых клеток (к ним относится Тамифлю), baloxavir ингибирует начало синтеза вирусной мРНК, и тем самым препятствует пролиферации вируса.

В исследовании 3 фазы время до снижения температуры составило 24,5 часа против 42 часов в группе плацебо, а время до полного выздоровления — 129,2 часа против 168,8 в плацебо-группе. Значимых отличий в клинической эффективности от Тамифлю не выявлено, но препарат нужно принимать один раз, а не десять, как Тамифлю, и он оказался несколько безопаснее. По окончании ещё двух исследований препарат будет подан на регистрацию в Европе и США.

В фазе 3 клинических исследований находится ещё один препарат с новым механизмом действия — ингибитор полимеразного комплекса pimodivir, разработанный Janssen Pharmaceutica — дочерней компании Johnson & Johnson, который в фазе 2b показал хороший вирологический ответ в сочетании с Тамифлю.

Правда, всё равно Святым Граалем учёных-вирусологов остаётся создание универсальной вакцины от гриппа, но судя по отсутствию новостей, до неё пока далеко.

Лекарство от эндометриоза

Эндометриоз — разрастание эндометрия (внутреннего слоя стенки матки) — довольно распространённое гинекологическое заболевание. В тяжёлых случаях оно сопровождается кровотечением, анемией, болью и может привести к бесплодию. У таких пациенток применяются гормональные препараты или антагонисты рецептора гонадолиберина (GnRH). Все эти средства подавляют продукцию эстрогена яичниками, что, помимо снижения эндометриоза приводит к побочным эффектам, таким как набор веса, ожирение, деминерализация костей, приливы крови к лицу, снижение полового влечения.

Новый препарат Elagolix компаний Neurocrine Biosciences и AbbVie представляет собой антагонист GnRH второго поколения — это сильный и селективный препарат, но его период полужизни очень короткий. В результате, продукция гормонов подавляется не полностью, и при необходимости ей легко управлять, отменяя препарат или, наоборот, давая его чаще. К тому же это первый препарат с таким механизмом действия, доступный перорально. Побочные эффекты у него минимальны по сравнению с другими антагонистами GnRH.

В этом году AbbVie уже собирается начать продажи по эндометриозу, а в феврале были опубликованы результаты исследования по фиброзу матки. Клинический ответ (снижение объёма менструальных кровотечений) наблюдался у 68,5 % пациенток по сравнению с 8,7 % в плацебо-группе.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Клинические исследования показали, что правильное назначение статинов у пациентов с высоким риском инфарктов и инсультов — эффективное средство продления жизни. Однако часть пациентов плохо переносят статины, испытывают побочные эффекты или лекарства им не помогают. Таких пациентов лечат различными препаратами второй линии, например эзетимибом (ezetimibe).

Недавно на рынок вышли препараты с новым механизмом действия, снижающие «плохой» холестерин (LDL-C, то есть холестерин, связанный с липопротеинами низкой плотности) — антитела против PCSK9, о которых «XX2 век» уже писал. Однако это дорогие инъекционные препараты, доступные далеко не для всех — в США годовой курс стоит $14 000.

Компания Esperion Therapeutics в этом году объявила об успехе сразу трёх из пяти (!) исследований 3 фазы по снижению LDL-C с помощью бемпедоевой кислоты — перорального ингибитора синтеза холестерола с механизмом действия, отличающимся от статинов. Он ингибирует фермент ACL — АТФ-цитратлиазу, которая производит субстрат для синтеза ацетил-кофермента А — основного исходного вещества биосинтеза жирных кислот и холестерола. Ранее были попытки создать ингибитор ACL, но предыдущие кандидаты недостаточно хорошо проникали через клеточную мембрану и были не слишком селективны и специфичны.

Бемпедоевая кислота превращается в печени в активный метаболит, который ингибирует ACL, что приводит к повышению экспрессии LDL-рецептора. Рецептор захватывает частицы LDL в печени, снижая, таким образом, LDL-С. Поскольку фермент, который активирует лекарство, присутствует только в печени, потенциально у него не должно быть одного из самых распространённых побочных эффектов статинов — мышечной боли и воспаления в мышцах. Это подтвердилось в исследованиях 1 и 2 фазы, в которых суммарно более 800 человек получили бемпедоевую кислоту — отличий от плацебо по мышечной боли не было.

В исследованиях 3 фазы уже приняло участие 3500 человек, и первые результаты оказались многообещающими: препарат в монотерапии и в сочетании с ezetimibe снижает LDL-C на 23—26 %, тогда как в группе плацебо снижения практически не наблюдается.

Скептики, правда, указывают на то, что одного снижения LDL-С недостаточно: несмотря на то, что связь высокого LDL-С с сердечно-сосудистыми рисками хорошо установлена, ингибиторы транспортного белка холестеролового эфира CETP (cholesterylester transfer protein) не влияли на риск развития инфарктов и инсультов, хотя снижали LDL-С. Причины этого до сих пор не ясны, поэтому остаётся только надеяться, что бемпедоевая кислота будет более успешной. Правда, результаты долговременных исследований станут доступны только в 2022 году.

Вопреки сложившейся практике, согласно которой о стоимости лекарства заранее ничего неизвестно, глава компании уже объявил, что таблетка будет стоить $9—10 в день, что делает цену около $3500 в год очень привлекательной на фоне дорогостоящих анти-PCSK9 препаратов. Это позволит относительно маленькой компании конкурировать с гигантами, контролирующими весь рынок.

Китайский препарат от ВИЧ

Впервые за десять лет на рынок США выходит препарат для лечения резистентных форм ВИЧ с новым механизмом действия. Что самое поразительное — он доведён до глобального рынка тайваньской компанией TaiMed Biologics Inc., а производится в Шанхае! Это первое в истории одобрение китайского препарата со стороны FDA. Правда, исходно препарат разработан внутри компании Biogen (США), а TaiMed приобрёл его в 2007 году. FDA провело тщательный аудит фабрики WuXi Biologics и не нашло серьёзных замечаний.

Препарат представляет собой гуманизированное моноклональное антитело Trogarzo (Ibalizumab), которое связывается с рецептором CD4 на поверхности T-лимфоцитов и препятствует проникновению вируса в клетку. Поскольку механизм действия препарата уникален, он помогает пациентам с устойчивостью к другим лекарствам.

Антитело связывается с конформационным эпитопом домена 2 внеклеточной части рецептора CD4 — основного рецептора проникновения ВИЧ внутрь T-клеток. Ранее пытались создать антитела для борьбы с ВИЧ, блокирующие CD4, однако они подавляли иммунитет, так как связывались с доменом 1 и препятствовали выполнению T-клетками нормальных функций.

Рис. 7. Видео, иллюстрирующее механизм действия Ibalizumab

В исследовании фазы 3 у 33 из 40 пациентов (из них 21 до этого лечился более чем десятью антиретровирусными препаратами) вирусная нагрузка снизилась на 70 % через неделю после приёма препарата, а через 24 недели она снизилась до недетектируемой у 17 пациентов. Вкупе с хорошей переносимостью в этом и предыдущих исследованиях данные оказались достаточно убедительными, чтобы FDA присвоило препарату статус Breakthrough therapy («прорывной») и дало приоритет в рассмотрении (priority review), а в марте — одобрение на продажу.

Антиретровирусная терапия против ВИЧ достаточно эффективна и безопасна, хотя и требует пожизненного применения. Однако небольшая часть пациентов не отвечают ни на какую терапию или не переносят её. В США примерно 25 000 таких пациентов, из них примерно у 12 000 не осталось никаких опций терапии. Годовая стоимость составит $118 000.

Наступление IT

Информационные технологии все шире внедряются в фармацевтику. В прошлом году FDA одобрило лекарство от шизофрении, которое само следит, принял ли его пациент, и отправляет эту информацию лечащему врачу (с разрешения пациента). В таблетку арипипразола встроен сенсор диаметром 1 мм, который активируется в желудке и посылает информацию о том, что лекарство принято, в датчик на пластыре, который пациент носит на теле.

В этом году FDA одобрило устройство, которое само, без участия врача, ставит диагноз. Медицинский работник делает снимок глаза с помощью специальной камеры, а алгоритм определяет наличие у пациента диабетической ретинопатии. Пациенты с диабетом должны проверяться на наличие этой болезни каждый год, чтобы своевременно начать лечение, но половина из них этого не делает. Теперь пациент может пройти диагностику у врача общей практики, и, если алгоритм обнаружит признаки ретинопатии, пациенту будет рекомендовано показаться офтальмологу.

По данным исследования, алгоритм не распознает заболевание примерно в 13 % случаев, превосходя офтальмологов, которые ошибаются в 20—30 % случаев. Ложноположительный результат алгоритм выдаёт в 17,5 % случаев.

Вероятно, одобрение таких устройств и алгоритмов продолжится, так как и в других случаях алгоритмы на основе машинного обучения превосходят людей в распознавании образов. Так, исследование диагностики метастатических раков с помощью биопсий показало, что искусственный интеллект показывает результаты не хуже, чем лучший патолог, а в определении микрометастазов — гораздо лучше.

Ещё одно нововведение в сфере Health-IT — виртуальные клинические исследования. Novartis International AG в сотрудничестве с компанией Science 37 запускает в этом году 10 исследований, для участия в которых пациентам почти не нужно посещать больницу или клинику: данные будут передаваться со смартфона или телемедицинских устройств. Помимо большего количества включённых пациентов, такой подход позволит разнообразить состав пациентов в исследовании, расширив географию и социоэкономические характеристики участников, приближая собранные данные к реальным при последующем использовании лекарств. Естественно, так можно исследовать далеко не все лекарства и не по всем показаниям. Запланированные исследования включат пациентов с дерматологическими, неврологическими и онкологическими заболеваниями.

Мышам вставили человеческие мозги

«XX2 век» уже писал о том, что учёным из Института Солка (Salk Institute for Biological Studies) удалось имплантировать фрагмент человеческого мозга мышам. Теперь стали известны подробности: исследователи добились того, чтобы органоид снабжался кровью и питательными веществами в течение нескольких месяцев и работал в составе мышиного мозга.

Интересно, что мозги для трансплантации были взяты не у трупа, а выращены заново: человеческие стволовые клетки были дифференцированы в различные клетки мозга, которые образовали органоиды размером несколько миллиметров, имитирующие структуру, клеточный состав и даже электрическую активность нормального мозга. В чашке Петри такие органоиды начинают умирать примерно через 10 недель. Имплантация в мышиный мозг позволяет продлить время наблюдения за живым фрагментом мозга. Исследователи имплантировали человеческие мозги 61 мыши. Примерно 80 % органоидов прижились и через 14 дней оказались пронизаны сетью кровеносных сосудов. Через 12 недель было отмечено образование новых нейронов, астроцитов и рост аксонов, соединившихся с мышиными клетками. При этом активность человеческих нейронов синхронизировалась с мышиными.

По результатам проведённых поведенческих тестов мыши не отличались от нормальных, правда, умнее они тоже не стали.

Такой эксперимент — важный шаг вперёд как с точки зрения изучения формирования и работы мозга, так и для регенеративной медицины. Возможно, в будущем удастся использовать выращенные подобным образом органоиды для восстановления повреждённых участков мозга.

«Право попробовать»

Right-to-try laws — так называется новый законопроект в США, который скоро обретёт законный статус. Он позволит терминально больным пациентам, для которых не осталось опций терапии, принимать экспериментальные лекарства, которые ещё не были одобрены FDA. «XX2 век» уже публиковал перевод эмоциональной статьи Дэвида Горски. Более хладнокровную, но в целом также отрицательную точку зрения высказывает в своём блоге Дерек Лоу. Он считает, что в лучшем случае такой закон бесполезен, а в худшем может нанести вред. Его аргументы следующие:

• большинство экспериментальных лекарств не работают. Частота провалов клинических исследований составляет около 90 % уже долгое время;
• из-за того, что многие больные захотят попробовать лечение экспериментальный терапией в индивидуальном порядке, сложнее будет набрать пациентов в контролируемые клинические исследования, которые являются единственным способом выяснить, эффективно ли лекарство (правда, в нынешнем виде законопроект предусматривает право попробовать только для пациентов, которые не могут быть включены ни в одно исследование);
• у производителей относительно безопасных, но неэффективных «лекарств» (проще говоря, шарлатанов) возникнет соблазн запускать клинические исследования, а затем продавать безнадёжным пациентам свои «лекарства» — скажем, БАДы для «лечения» болезни Альцгеймера или рака.
• многие штаты уже приняли подобные законы и никакой пользы от этого до сих пор не наблюдается. Скажем, первой компанией, которая объявила о намерении воспользоваться этим правом в Колорадо, была Neuralstem, которая предлагала лечение стволовыми клетками. Её исследование предсказуемо провалилось.
  в США и так есть программа расширенного доступа к лекарствам (Expanded Access или Compassionate Use), которая предполагает использование экспериментальных лекарств под строгим контролем FDA, в отличие от Right-to-try. Принятие нового, очень похожего, закона выглядит как пиар политиков, которые его продвигали.

Уже понятно, что глава FDA Скотт Готлиб столкнётся с трудностями при применении нового закона на практике. Также неясно, как побочные эффекты, возникшие при приёме лекарств в рамках Right-to-try, будут влиять на судьбу клинических исследований, и как эти лекарства будут покрываться страховкой. Например, компания Brainstorm Cell Therapeutics, которая исследует нейрональные стволовые клетки в фазе 3 по боковому амиотрофическому склерозу и не может похвастаться хорошими результатами в ранних исследованиях, уже собирается продавать их пациентам за $300 000. Дороговато за непроверенный препарат с неизвестными до конца побочными эффектами, но, к сожалению, новый закон это позволяет. Как горько пишет Дерек Лоу, «пациенты все равно умрут, так зачем им умирать с деньгами?»

ВОЗ выпустила новую классификацию болезней

В июне Всемирная организация здравоохранения выпустила новую версию Международной классификации болезней (МКБ-11). Предыдущая, МКБ-10, была одобрена целых 28 лет назад, поэтому необходимость в обновлении давно назрела.

МКБ впервые выпускается только в электронном виде, что даёт ей большую гибкость для последующих изменений и позволяет легко интегрировать её с электронными медицинскими картами и базами данных.

Помимо использования в качестве диагностического и классификационного инструмента медицинскими работниками, МКБ используется медицинскими страховыми компаниями, органами здравоохранения для принятия решений, учёными-эпидемиологами и другими.

В 2019 году МКБ-11 будет вынесена на одобрение Всемирной ассамблеи здравоохранения и начнёт использоваться с 2022 года. МКБ-11 содержит около 55 000 кодов заболеваний, увечий и причин смерти, а также ряд нововведений по сравнению с МКБ-10:

• инсульт теперь классифицируется как заболевание мозга, а не системы кровообращения;
• несоответствие пола гендеру (трансгендерность) больше не классифицируется, как психическое расстройство;
• введён специальный код для антибиотикорезистентных бактериальных инфекций;
• игромания впервые классифицирована как аддиктивное расстройство поведения;
• впервые в МКБ включена «традиционная» медицина, в основном, китайская — например, расстройства ци и флегмы.

По поводу последнего пункта Дэвид Горски (David Gorski), известный блогер и онколог, язвительно прошёлся в своей колонке. По его словам, МКБ-11 знаменует интеграцию шарлатанства с настоящей медициной, и в скором времени врачи смогут ставить такие диагнозы как «недостаток инь в лёгком» или «застой ци в печени». При этом Дэвид отмечает, что он был бы не против, если бы более тщательно изучались средства на основе трав и другие малоизученные, но имеющие право на жизнь подходы, но включение китайской «медицины» в МКБ-11, пусть даже в опциональной форме, означает возможность покрытия непроверенных подходов страховкой, а значит лоббирование со стороны их сторонников.

ВОЗ оправдывается тем, что во многих странах Азии, а теперь и всего мира, люди пользуются этими традиционными методами диагностики и терапии, поэтому было бы неверно их игнорировать. Интересно, означает ли это, что в МКБ-11 также надо включить сжигание ведьм, с помощью которого в Танзании избавляют деревни от заболеваний?

Самое забавное то, что эти методы китайской медицины, которые называются «древними» и «традиционными», во многом были изобретены по приказу Мао Цзэдуна в 1940—50-х гг., когда у китайского населения не хватало лекарств и квалифицированных врачей, и нужно было хоть что-то, напоминающее медицину. Тогда из разрозненных противоречивых древних трактатов донаучной эпохи была создана история «традиционной китайской медицины» вместе с иллюзией цельной согласованной и отработанной веками системой лечения, основанной на меридианах, ци, пяти элементах и т. д. После этого Мао принялся за агрессивную рекламу созданной системы, ею увлеклись на Западе, и плоды этого мы теперь наблюдаем в МКБ-11.

Многим женщинам с раком молочной железы не нужна химиотерапия

Таков один из самых громких результатов исследований, опубликованных на ежегодной конференции ASCO — Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology).

Исследование TAILORx (Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment) было посвящено определению того, могут ли генетические особенности женщин с раком молочной железы на ранней стадии предсказать пользу от той или иной стратегии лечения. Существующие рекомендации предписывают большинству таких женщин химиотерапию в добавление к лучевой и гормональной терапии, однако давно было замечено, что не всем она помогает одинаково хорошо. В исследование включили более 10 200 женщин в шести странах с раком молочной железы с экспрессией эстрогенового рецептора, ещё не затронувшим лимфоузлы. Пациенток разделили на три группы риска рецидивирования в зависимости от результатов генетического тестирования. Группе с низким риском (16 % пациенток) давали только гормональную терапию, группе со средним риском (большинство пациенток, 68 %) — либо гормональную плюс химиотерапию, либо только гормональную, группе с высоким риском — гормональную плюс химиотерапию. В 2015 году были опубликованы результаты по группе с низким риском, показана высокая пятилетняя выживаемость (98 %), безрецидивная выживаемость составила 93,8 %.

В этом году, наконец, были опубликованы результаты в самой интересной подгруппе — среднего риска. Оказалось, что общая и безрецидивная выживаемость не отличались в подгруппах с химиотерапией и без неё.

Рис. 12. Видеоролик, описывающий исследование TAILOIRx

Каждый год в США диагностируют 125 000 случаев рака молочный железы без вовлечения лимфоузлов и с экспрессией эстрогенового рецептора. Для 70 % этих женщин результаты исследования — отличная новость: при благоприятных результатах тестирования больше нет необходимости принимать химиотерапию, которая обладает побочными эффектами.

Тест Oncotype DX Breast Recurrence Score (компания Genomic Health) представляет собой анализ панели из 16 опухолевых генов и 5 референтных. Общая РНК выделяется из биопсии опухоли, затем методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT- PCR) анализируется содержание целевых генов. После этого специальный алгоритм рассчитывает баллы риска.

Это одно из первых широкомасштабных проспективных исследований персонализированной терапии рака, за которым, наверняка, последуют и другие. Не случайно компания Roche на днях сообщила о приобретении одного из лидеров в области молекулярной диагностики — компании Foundation Medicine — за 2,4 млрд долларов.

Применение CRISPR может вызвать рак

В июне учёных и инвесторов взволновали две статьи, опубликованные в Nature Medicine, одна — компанией Novartis, вторая — группой из Каролинского института (швед. Karolinska Institutet) в Стокгольме. Оказывается, использование CRISPR/Cas9 для редактирования генома может приводить к развитию злокачественных опухолей.

«XX2 век» много раз писал о системе CRISPR/Cas9, которая была изобретена в 2012 году, но оказалась настолько полезной для внесения направленных изменений в геном, что в Китае уже запущено клиническое исследование с её использованием, а в Европе и США они готовятся. Потенциально этот метод подходит для лечения широкого круга генетических и онкологических заболеваний, поэтому к исследованиям его безопасности и эффективности приковано пристальное внимание.

Ранее уже появлялись сигналы тревоги, говорящие о том, что использование CRISPR приводит к появлению множества мутаций, но потом публикация была отозвана, так как оказалось, что учёные поторопились и недостаточно тщательно проверили результаты своих экспериментов. На сей раз всё гораздо серьёзнее — публикации двух независимых коллективов сообщают о том, что они пришли к одному выводу: двойные разрывы, которые Cas9 вносит в цепь ДНК, активируют систему под контролем белка р53 — одного из самых известных онкосупрессоров. Исхода у этого события два — либо устранение двухцепочечного разрыва, либо гибель клетки, если разрыв устранить не удалось. Поэтому в клетках, где р53 работает нормально, использование CRISPR/Cas9 не будет иметь никакого эффекта. Следовательно, применение CRISPR/Cas9 возможно только в тех клетках, где р53 по какой-то причине не работает — а нарушение функции р53, как было известно ранее, — ключевой шаг в опухолевой трансформации клетки. Так, мутации р53 обнаружены в половине раков яичника, 43 % колоректального рака, 38 % раков лёгкого и так далее.

Учёные пришли к выводу, что нужно, по крайней мере, тщательно измерять уровень р53 до и после воздействия CRISPR, чтобы исключить попадание в организм клеток с неработающим белком. FDA, тем временем, приостановило подготовку к исследованию компании CRIPSR Therapeutics по серповидноклеточной анемии.

Пока что у обеих команд есть только данные, полученные in vitro, и возникает вопрос, почему при применении CRISPR/Cas9 у животных не было отмечено случаев рака? Возможно, трансформированная клетка даёт начало опухоли достаточно редко, и эффект проявится только при переходе к большим популяциям животных и пациентов. А может быть, за животными не наблюдали достаточно долго, и эффект просто не успел проявиться. Во всяком случае, теперь подобные виды терапии будут подвергаться особенно тщательному исследованию канцерогенности, прежде чем применяться у пациентов.

Хорошие новости для пациентов с миодистрофией Дюшенна

«XX2 век» писал о скандале с компанией Sarepta Therapeutics, которая через пациентов и врачей надавила на FDA, чтобы зарегистрировать новый препарат eteplirsen для лечения миодистрофии Дюшенна, исследованный всего на 12 мальчиках с не очень убедительными результатами. Компания также пустила препарат в продажу по цене $300 000 в год, что вызывало очередное возмущение в обществе.

На сей раз компания сообщила об успехе другого подхода у трёх пациентов — и теперь эффект выглядит гораздо более убедительным. Для пациентов с миодистрофией Дюшенна, помимо функциональных тестов, например, на способность ходить и на силу мышц, важны такие показатели, как количество белка дистрофина в мышцах, дефект которого и приводит к болезни, и количество креатинкиназы, которое является признаком разрушения мышц. Введение гена дистрофина в оболочке из аденоассоциированного вируса (AAV) привело к восстановлению уровня дистрофина до 30—50% от нормального, тогда как для eteplirsen этот показатель был меньше 1 %. Уровень креатинкиназы упал на 87 %. В результате мальчики, которые до лечения еле забирались по лестнице, после него стали по ней взбегать.

Впереди ещё много проблем: например, неясно, будет ли укороченная форма дистрофина помогать всем пациентам. Дело в том, что дистрофин — самый большой белок в организме человека, и его ген целиком не умещается в AAV, поэтому пока исследования идут только с укороченным дистрофином. Другая проблема — иммуногенность AAV. У некоторых пациентов уже могут быть антитела к AAV, и им терапия вообще не поможет, другим может потребоваться повторная инъекция лекарств, а антитела, появившиеся после первого введения, помешают ему работать.

Компания Pfizer в сотрудничестве с Solid Biosciences разрабатывает похожую терапию и также недавно сообщила об успехе на одном пациенте. По ссылке можно увидеть видео, свидетельствующее о прогрессе, достигнутом после терапии.

Успехи генной терапии не могут не радовать, даже при том, что неудачи и проблемы также есть. Так, компания Bluebird bio, один из лидеров в области, представила обновлённые данные по исследованиям в серповидноклеточной анемии и бета-талассемии. У четырёх пациентов с серповидноклеточной анемией через 3 месяца после проведённой терапии уровень нормального гемоглобина составил 32—62 %, при том, что уровень в 30 % считается достаточным для обращения вспять симптомов анемии. В исследовании по бета-талассемии 7 из 8 пациентов, наблюдавшихся более полугода, пока свободны от переливания крови, то есть их можно считать вылеченными.

Теперь самое главное, чтобы этот успех продлился как можно дольше!