Десять применяемых вирусами стратегий уклонения от воздействия интерферонов

Инфицирующие позвоночных хозяев вирусы, чтобы размножаться и переходить к новым хозяевам, должны преодолевать противовирусный ответ, опосредованный интерферонами (ИФН). Сложная регуляция ИФН-ответа позволяет вирусам противодействовать интерферонам на нескольких уровнях. Тем не менее, ни одна стратегия не является безупречной, поэтому вирусы используют несколько выработанных ими способов ослабления защиты хозяев. Данный обзор, посвящённый механизмам вирусного противодействия интерферонам, охватывает не все стратегии, с помощью которых вирусы дезорганизуют ИФН-ответ, а только десять наиболее распространённых. Примеры взяты из статей, опубликованных в Cell Host & Microbe за последние 10 лет. Взаимодействия вируса и хозяина, связанные с индукцией интерферонов и уклонением от их воздействия, представляют плодотворную область исследований, так как регулирующих ИФН-ответ продуктов хозяина и вируса очень много. В результате хозяева и их патогены движутся в замысловатом танце, стремясь прийти к оптимальному балансу репликации вирусов, болезни хозяев и выживания.

Введение

После открытия интерферонов было установлено, что они — самые важные врождённые противовирусные цитокины позвоночных. Почти все клетки последних реагируют на воздействие интерферонов, стремительно индуцируя сложную транскрипционную программу, которая включает более 300 ИФН-стимулированных генов (ИСГ), делающих клетки невосприимчивыми к вирусной репликации. Кроме того, большинство клеток способно реагировать на вирусную инфекцию, секретируя интерфероны, предупреждая соседние клетки и подавляя распространение вирусов. Тем не менее, есть особые типы клеток, такие как плазмоцитоидные дендритные клетки (пДК) и провоспалительные моноциты, чья специализация — производить в ответ на вирусное воздействие большее количество интерферонов, чем другие типы клеток. По рецепторам, на которые действуют интерфероны, их можно классифицировать на три типа. Интерфероны типа I — это, главным образом, ИФН-α и ИФН-β, они передают сигналы через рецепторы ИФН типа I (IFNAR). Интерфероны типа II, или ИФН-γ, производимые, в основном, иммунными клетками, передают сигналы через рецепторы ИФН-γ, и, хотя эти ИФН обладают способностью непосредственно проявлять противовирусную активность, их основная роль заключается в формировании адаптивного иммунного ответа. Активность интерферонов типа III, или ИФН-λ, подобна активности интерферонов типа I, но экспрессия рецепторов ИФН типа III не осуществляется повсеместно: для неё требуются клетки определённых типов, например, эпителиальные. В данном обзоре для большей простоты мы будем использовать для обозначения ИФН-α/β термин «ИФН».

ИФН отвечают за элиминацию многих вирусов, которые, если их не устранять, окажутся патогенными. Например, было показано, что в отсутствие STAT1, критически важного транскрипционного фактора, необходимого для активации транскрипции ИФН-стимулированных антивирусных генов, как мыши, так и люди становятся очень восприимчивыми к вирусным инфекциям (Dupuis et al., 2003, Durbin et al., 1996). Тем не менее, множество вирусов способно инфицировать позвоночных любого вида, несмотря на наличие интактного ИФН-ответа. Выживание хозяина в условиях вирусной атаки зависит от надёжности системы ИФН, а выживание вирусов — от их способности размножаться и распространяться в теле хозяина, что, в свою очередь, требует наличия у них механизмов уклонения от ИФН-реакции хозяина или сведения её на нет. Коэволюция вирусов и хозяев в ходе их борьбы сформировала изощрённую и сложную сеть взаимодействий между регулирующими ИФН-ответ факторами хозяина и подавляющими его факторами вирусов. Эти взаимодействия — результат того, что, по аналогии с соревнованием сверхдержав во время «холодной войны», нередко называют «гонкой вооружений» между вирусами и хозяевами. В ней необходимо достичь баланса, поскольку полное ингибирование вирусами антивирусной защиты хозяина означало бы элиминацию хозяина и, как следствие, элиминацию самих вирусов.

Неконтролируемый ИФН-ответ ведёт к патологическим последствиям, таким как аутоиммунные нарушения и иммунопатология. Напротив, слабый и неэффективный ИФН-ответ делает хозяина более восприимчивым к тяжёлым вирусным заболеваниям. В ходе эволюции хозяева, чтобы ИФН-ответ был сбалансированным, разрабатывали всё более и более сложные регуляторные механизмы. А вирусы разрабатывали всевозможные способы ослабления ИФН-ответа хозяина путём вмешательства в работу регуляторов этой реакции или уклонения от её воздействия. Способы, которыми вирусы противодействуют системе ИФН хозяина, разнообразны и представляют собой критические детерминанты вирулентности. Этот сложный танец вирусов и хозяев, смысл которого — регулирование ИФН-ответа, — весьма плодотворная область исследований, ибо здесь добываются факты, необходимые для разработки вакцин и противовирусных препаратов. Неудивительно, что за годы существования журнал Cell Host & Microbe разместил на своих страницах множество исследовательских статей, расширяющих знания о том, как вирусы уклоняются от воздействия системы ИФН. В ознаменование десятой годовщины журнала я рассмотрю десять различных стратегий, разработанных вирусами для преодоления ИФН-реакции хозяина, сопровождая их описание примерами из оригинальных исследовательских статей, опубликованных в Cell Host & Microbe. Важно отметить, что ни один из приведённых образцов не следует рассматривать как единственный механизм, с помощью которого вирусы или их продукты противодействуют системе ИФН, поскольку очень часто вирусные антагонисты ИФН являются многофункциональными и ингибируют опосредованный ИФН противовирусный ответ, используя несколько шагов.

Стратегия 1. Сокрытие вирусного генома

Индукция системы ИФН начинается с выявления вирусной инфекции клетками. Поскольку вирусные компоненты состоят из клеточных, отделить вирусные факторы от клеточных очень трудно. Хозяева решили эту проблему, используя сложные антивирусные сенсоры, которые учитывают как специфические структурные особенности вирусных геномов, так и их расположение в клетках. Набор сенсоров толл-подобных рецепторов (TLR) TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 сканирует внеклеточное и эндосомальное пространство, чтобы, обнаружив РНК и ДНК, распознать вирусные геномы из лизированных за пределами клеток вирусных частиц и инициировать сигнальный каскад, ведущий к секреции ИФН и других провоспалительных молекул (Kawai and Akira, 2006). Толл-подобные рецепторы, однако, лишь частично объясняют распознавание вирусов, так как многие типы клеток не экспрессируют TLR и всё же реагируют на вирусную инфекцию, продуцируя ИФН. Хотя описано множество внутриклеточных сенсоров вирусных продуктов и вызываемых вирусами биологических процессов, в качестве основных механизмов обнаружения внутриклеточной вирусной инфекции выделены два типа сенсоров: RIG-I-подобные рецепторы (RIG-I, MDA5 и LGP2) и cGAS. Все они занимаются поиском вирусных геномов в цитоплазме (Рис. 1). RIG-I распознаёт трифосфат и дифосфат на конце стебля дцРНК — отличительный признак вирусных РНК большинства РНК-содержащих вирусов (Pichlmair et al., 2006). MDA5 выискивает длинные дцРНК, которые, как полагают, являются репликативными интермедиатами для многих РНК-вирусов (Kato et al., 2006). LGP2 представляет собой белок, структурно связанный как с RIG-I, так и с MDA5. Он, по-видимому, является кофактором в распознавании вирусной РНК посредством не выясненного до конца механизма, который, скорее всего, включает в себя создание условий для более лёгкого воздействия RIG-I или MDA5 на вирусную РНК (Venkataraman et al., 2007). В случае с ДНК-содержащими вирусами триггер для индукции ИФН — наличие цитоплазматической ДНК, связанной с порождаемой этими вирусами инфекцией. В частности, клеточный сенсор cGAS, связавшись с цитоплазматической ДНК, активируется и генерирует динуклеотид cGAMP, который стимулирует индуцирующий ИФН каскад (Li et al., 2013b).

Вирусным геномам РНК и ДНК нужно проникнуть в цитоплазму, и, оказавшись там, они попадают в зону чувствительности вышеуказанных цитоплазматических сенсоров РНК и ДНК. Однако вирусы разработали стратегии, позволяющие избежать обнаружения вирусных нуклеиновых кислот цитоплазматическими сенсорами. Для размножения в цитоплазме вирусы создают компартментализированные структуры, которые индуцируются при инфицировании клетки и обособляются от остального пространства цитоплазмы. Например, РНК-вирусы с положительной цепью генерируют мембранные сети, где их геномы реплицируются и продуцируют мРНК (Miller, Krijnse-Locker, 2008). Цитоплазматические ДНК-содержащие вирусы коровьей оспы и многие РНК-содержащие вирусы с отрицательной цепью генерируют белковые цитоплазматические вирусные фабрики, которые, вероятно, нейтрализуют действие клеточных сенсоров нуклеиновых кислот. Два РНК-вируса с отрицательной цепью, вирусы гриппа и болезни Борна, ретровирусы и большинство ДНК-вирусов реплицируются в ядрах вдали от цитоплазматических сенсоров ДНК и РНК. Тем не менее, полный уход вирусных нуклеиновых кислот из цитоплазмы маловероятен, поэтому, чтобы избежать обнаружения, многие вирусы разработали дополнительные механизмы.

В статье Weber et al. (2015), опубликованной в Cell Host & Microbe в 2015 году, показано, что, хотя RIG-I и обладает способностью распознавать 5′-трифосфат (5′-triP) РНК-генома вируса гриппа, перемещаясь при инфицировании клетки в её ядро, инкапсидация вирусной РНК с помощью вирусных нуклеопротеинов и полимеразы предотвращает связывание RIG-I и его последующую активацию (Рис. 1). Мутации в вирусной полимеразе, связанные с нестабильностью нуклеокапсида, делают вирусную РНК доступной для распознавания RIG-I (Weber et al., 2015). По-видимому, инкапсидация генома позволяет и многим другим РНК-вирусам с отрицательной цепью избегать распознавания RIG-I. Кроме того, некоторые РНК-вирусы разработали стратегии модификации 5′-triP своих вирусных РНК с помощью расщепления (Habjan et al., 2008), ковалентного присоединения вирусного белка (Goodfellow, 2011) или имитации клеточных мРНК посредством кэпирования и метилирования 5′-концов вирусных РНК (Daffis et al., 2010). Более того, многие вирусы кодируют дцРНК-связывающие белки (примеры: NS1 вирусов гриппа, E3L вируса коровьей оспы, VP35 вируса Эбола, σ3 реовирусов, NSs буньявирусов и US11 герпесвирусов), что, как предполагают, изолирует вирусную дцРНК от клеточных дцРНК-сенсоров (Versteeg, García-Sastre, 2010). В соответствии с этой гипотезой, введение мутаций в вирусные дцРНК-связывающие белки приводит к появлению вирусных мутантов, которые индуцируют больше ИФН и/или более чувствительны к действию ИФН. ДНК-вирусы также активируют РНК-сенсоры, способствуя двунаправленной транскрипции, которая приводит к образованию цитоплазматической дцРНК. В статье Liu et al. (2015), опубликованной в Cell Host & Microbe в 2015 году, показано, что поксвирусы предотвращают накопление вирусной дцРНК, используя свои декэпирующие ферменты для облегчения ферментативной деградации дцРНК (Рис. 1).

Стратегия 2. Подавление взаимодействия с ключевыми индукторами ИФН-ответа хозяина

После активации клеточные сенсоры вирусной инфекции инициируют сигнальный каскад, вызывающий транскрипционную индукцию ИФН. В этих сигнальных событиях участвует множество клеточных адапторных молекул, регуляторных ферментов и факторов транскрипции, в частности регуляторные факторы транскрипции ИФН (IRF). Многие IRF являются мишенями для прямого подавления вирусными продуктами, которые связываются с ними и препятствуют их функционированию (Рис. 1). Аналогичная картина наблюдается при взаимодействии секретируемого ИФН с его рецептором. Оно запускает фосфорилирование и активацию факторов транскрипции STAT, которые способствуют экспрессии ИФН-стимулированных генов (ИСГ) и созданию антивирусного состояния (Рис. 2). Вирусы разработали стратегии, позволяющие избегать воздействия ИФН путём предотвращения связывания вирусных продуктов с клеточными сенсорами, а также путём инактивации клеточных факторов, которые позднее участвуют в передаче сигнала ИФН или в создании противовирусного состояния. Эта пролиферация вирусных стратегий, направленных на конкретные клеточные факторы, вступающие в действие после цитоплазматических сенсоров вирусной активности, — иллюстрация того, что вирусам в дополнение к предотвращению их обнаружения необходимо ингибировать ИФН-ответ. В некоторых случаях взаимодействие вирусного продукта с белком хозяина, участвующим в ИФН-ответе, приводит к изменениям в фосфорилировании или убиквитинировании, к расщеплению или деградации, но эти специфические ингибирующие активности будут рассмотрены при описании других стратегий.

Так как, по сравнению с РНК-вирусами, у многих ДНК-вирусов, таких как герпесвирусы, способность кодировать несколько выше, эта группа вирусов кодирует огромное количество вирусных белков, которые, взаимодействуя с клеточными белками на различных стадиях ИФН-ответа, замыкают сигнальные пути. Например, в статье Wu et al. (2015) (опубликована в Cell Host & Microbe в 2015 году) описано прямое ингибирование герпесвирусом ДНК-сенсора cGAS: белок ORF52 герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши, (KSHV) непосредственно ингибирует ферментативную активность cGAS и таким образом предотвращает образование сигнальной молекулы cGAMP, связываясь как с cGAS, так и с ДНК (Рис. 1). Похожая картина — ингибирование герпесвирусами локализованного в ЭПР клеточного фактора STING, который вступает в действие сразу после cGAS и связывается с cGAMP, чтобы функционировать в качестве активной сигнальной платформы для индукции ИФН (Chen et al., 2016), — дана и в статье Fu et al. (2017) — ещё одной публикации Cell Host & Microbe. В этом случае белок тегумента UL82 человеческого цитомегаловируса (HCMV) связывается со STING и предотвращает его перемещение от ЭПР к перинуклеарной мембране. Вдобавок UL82 предотвращает взаимодействие STING с TBK1 и IRF3, которые необходимы для сигнального функционирования cGAMP (Рис. 1). Непосредственное связывание другого белка HCMV, pUL83, с другой молекулой ДНК-сенсора, IFI16, описано в статье Li et al. (2013a), опубликованной Cell Host & Microbe в 2013 году. В совокупности эти данные говорят о большом количестве путей сенсорного реагирования на нуклеиновые кислоты, которые должны преодолевать вирусы (Рис. 1). Кроме того, в среде РНК-вирусов масса различных вирусных белков, которые связываются с членами RIG-I-подобных рецепторов и ингибируют их, — например белки Z аренавирусов (Fan et al., 2010) и V парамиксовирусов (Andrejeva et al., 2004), — или с подключающимся позже адапторным митохондриальным белком MAVS, — например, белок PB1-F2 вируса гриппа (Varga et al., 2012). Интересный механизм ингибирования вирусами RIG-I описан в статье Luthra et al. (2013) (опубликована Cell Host & Microbe в 2013 году): белок VP35 вируса Эбола связывается с белком PACT — клеточным дцРНК-связывающим белком, необходимым для активации RIG-I (Рис. 1).

После активации сигнальные платформы STING (ДНК-сенсинг) и MAVS (РНК-сенсинг) рекрутируют многочисленные киназы, убиквитин-лигазы и адапторы, что приводит к фосфорилированию и активации латентных транскрипционных факторов, участвующих в активации промоторов ИФН (Рис. 1). Из этих транскрипционных факторов IRF, особенно IRF3 и IRF7, являются критическими для индукции ИФН (Honda et al., 2005, Sato et al., 1998). Кроме того, IRF7 необходим и для индукции ИФН при активации TLR. С учётом этих фактов неудивительно, что IRF являются теми факторами хозяина, которые кодируемые вирусами антагонисты ИФН стремятся ингибировать. Для примера можно взять статью Hwang et al. (2009) (опубликована в Cell Host & Microbe в 2009 году), где описано, как белок ORF36 мышиного гамма-герпесвируса связывается в ядре с активированным IRF3 и предотвращает его взаимодействие с транскрипционными кофакторами, вызывающее синтез мРНК ИФН (Рис. 1). Интересно, что мутантный вирус, у которого отсутствует этот ингибирующий IRF3 фактор, при заражении не только индуцирует больше ИФН, но ещё и вызывает недостаточно устойчивую инфекцию, что указывает на прямую связь между ингибированием герпесвирусами ИФН-ответа и их способностью устойчиво заражать (Hwang et al., 2009).

STAT1 и STAT2 наряду с IRF9 представляют собой важные транскрипционные факторы, опосредующие ИФН-сигналы и ИФН-индуцированную экспрессию ИСГ (Рис. 2). Их ключевая функция в осуществлении действия ИФН снова проявляется в том, что они входят в число первоочередных целей, которые нужно поразить вирусам, противодействуя ИФН. Пример того, как STAT2 оказался мишенью вирусного антагониста ИФН, даётся в статье Laurent-Rolle et al. (2014) (опубликована Cell Host & Microbe в 2014 году). Белок NS5 вируса жёлтой лихорадки, говорится в этой статье, связывается со STAT2 при воздействии ИФН, предотвращая связывание этого транскрипционного фактора с ИФН-чувствительными промоторными элементами ИСГ и ингибируя противовирусное действие ИФН (Рис. 2). Зависящее от связывания ингибирование STAT1 и STAT2 наблюдалось и у других вирусных белков, кодируемых разнообразными вирусами, например у белков V и W парамиксовирусов (Rodriguez et al., 2002, Shaw et al., 2004), Р вируса бешенства (Vidy et al., 2005), С6 вируса коровьей оспы (Stuart et al., 2016) и других.

Стратегия 3. Регулирование событий фосфорилирования

Активация транскрипционных факторов IRF и STAT запускается специфическими киназами, включая TBK1 и IKKε для IRF3 и IRF7 (Рис. 1), а также JAK1 и TYK2 для STAT1 и STAT2 (Рис. 2), которые активируются после инициирования передачи сигналов. Эти киназы тоже стали факторами хозяев, испытывающими давление со стороны вирусов в ходе их противодействия ИФН, примером чего является ингибирование TBK1 белком NS4B флавивирусов (Dalrymple et al., 2015), IKKε белком N ареновирусов (Pythoud et al., 2012), JAK1 белком VP40 вируса Эбола (Valmas et al., 2010) и TYK2 белком LMP1 вируса Эпштейна—Барр (Geiger and Martin, 2006). Однако регулирование ИФН-ответа посредством фосфорилирования не ограничивается только транскрипционными факторами, так как многие другие факторы хозяина, вовлечённые в индукцию ИФН, также регулируются посредством фосфорилирования. Например, известно, что оба сенсора RIG-I и MDA5 из-за фосфорилирования остаются в деактивированном состоянии, и им требуется действие фосфатазы PP1 для удаления метки ингибирующего фосфорилирования и активации. Представляют интерес статьи Davis et al. (2014) и Mesman et al. (2014) (опубликованы Cell Host & Microbe в 2015 году), где показано, как вирус кори использует две разные стратегии для ингибирования PP1 и поддержания RIG-I и MDA5 в фосфорилированном неактивном состоянии (Рис. 1). Во-первых, активация вирусом кори лектина DC-SIGN С-типа в дендритных клетках способствует ассоциации PP1 с ингибитором PP1 I -1 (Mesman et al., 2014). Во-вторых, белок V вируса кори связывается с PP1 и предотвращает опосредованное PP1 дефосфорилирование MDA5 (Davis et al., 2014).

Кроме того, передача интерферонами сигналов подвергается опосредованному фосфорилированием регулированию на разных стадиях, отличающихся от стадии активации киназы JAK1/TYK2 и фосфорилирования STAT. Например, деградация цепи IFNAR1 рецептора ИФН может быть вызвана путём фосфорилирования специфических остатков серина (Kumar et al., 2004). Вирусная инфекция может индуцировать этот путь деактивации IFNAR1, активируя стресс-киназу PERK и стимулируя фосфорилирование IFNAR1, предотвращающее передачу интерферонами сигналов (Рис. 2), как показано в статье Liu et al. (2009), опубликованной Cell Host & Microbe в 2009 году. Другой киназой хозяина, которую часто стремятся деактивировать вирусы, является PKR. Чтобы эта киназа стала активной, ей помимо транскрипционной индукции интерферонами требуется дцРНК. Активированная PKR способствует противовирусному действию ИФН, фосфорилируя фактор инициации трансляции eIF2α и вызывая отключение трансляции. Хотя некоторые вирусы могут использовать активацию PKR в своих собственных интересах (см. Стратегию 8), большинство из них кодирует ингибиторы PKR — от секвестрирующих дцРНК белков до ингибиторов киназной активности PKR, ложных субстратов PKR (см. Стратегию 9) или активатора фосфатаз, которые дефосфорилируют eIF2α (Langland et al., 2006).

Стратегия 4. Регулирование убиквитинирования и связанных с ним путей

В дополнение к фосфорилированию вирусы воздействуют на белки, используя их модифицирование убиквитином путём присоединения цепей убиквитина или убиквитин-подобных молекул. Это не только механизм, вызывающий деградацию белков, но и способ регулировать сигнальные пути, опосредуя активацию и/или рекрутирование белков. Дело в том, что сенсорные пути для индукции ИФН жёстко контролируются активностью большого количества убиквитин-лигаз и деубиквитинирующих ферментов, которые рекрутируются на сигнальные платформы STING или MAVS и либо необходимы для активации этих путей, либо способствуют их деактивации. Даже активация RIG-I строго регулируется убиквитинированием. Установлено, что полиубиквитин K63, генерируемый E3-лигазой TRIM25, необходим для олигомеризации RIG-I при связывании RIG-I с вирусной РНК, а также для последующего взаимодействия с платформой MAVS и приведения её в активное состояние (Gack et al., 2007). Ассоциацию RIG-I с полиубиквитином могут вызывать вирусные антагонисты ИФН, предотвращающие активацию RIG-I, как показано в статье Gack et al. (2009), опубликованной Cell Host & Microbe в 2009 году. В этой статье авторы идентифицировали механизм ингибирования RIG-I белком NS1 вируса гриппа. NS1 связывается с белком TRIM25 и предотвращает активность его E3-лигазы, а следовательно, и активацию RIG-I синтезированными TRIM25 цепями полиубиквитина K63 (Рис. 1). Ингибирование или активация других E3-лигаз, функционирующих на других этапах сигнальных путей ИФН, были продемонстрированы и для других вирусов (см. Стратегию 5).

Более общее средство, с помощью которого вирусы вмешиваются в пути, регулирующие убиквитин, задействует вирусные протеазы, которые расщепляют полиубиквитиновые цепи, то есть деубиквитинирующие ферменты, или DUBA. Это также было проиллюстрировано — в статье Frias-Staheli et al. (2007), опубликованной Cell Host & Microbe в 2007 году. В этом исследовании мотив протеазы в N-концевом домене белка L вируса Конго-Крымской геморрагической лихорадки (клещевого буньявируса) характеризуется как деубиквитинирующий (Рис. 1). Экспрессия этого домена в инфицированных вирусом клетках дерегулирует убиквитин-зависимые пути и ингибирует индукцию ИФН. Интересно, что этот вирусный домен деубиквитинирующих ферментов не только расщепляет убиквитиновые цепи, но также удаляет убиквитин-подобную молекулу ISG15 из белков-мишеней. ISG15 — это ИСГ, структура которого напоминает димер убиквитина и, как убиквитин, ISG15 ковалентно связывается с белками-мишенями в результате ферментативного процесса, аналогичного процессу убиквитинирования. ISGylation (экспрессия молекулы ISG15 и её конъюгация с белками) является частью ИФН-индуцированного противовирусного ответа, так как ведёт к ингибированию вируса, используя не очень ясные пока механизмы. Вирусные DUBA с двойной специфичностью к убиквитину и к ISG15 обладают способностью ингибировать ИФН-ответ на двух разных уровнях.

Стратегия 5. Расщепление и деградация

Кроме того, было показано, что многие вирусные протеазы, которые участвуют в расщеплении и процессинге вирусных полипротеинов, типичных для РНК-вирусов с положительной цепью, запускают расщепление факторов, важных для ИФН-ответа. Например, протеаза вируса гепатита С расщепляет MAVS (Li et al., 2005, Meylan et al., 2005), а протеаза вируса денге — STING (Aguirre et al., 2012, Yu et al., 2012). Напротив, другие вирусы достигают тех же результатов без специфического воздействия на один единственный фактор. В недавней публикации Cell Host & Microbe (Ding et al. (2017)) показано, как один из вирусных белков, в данном случае белок М вируса человеческого парагриппа типа 3, индуцирует митофагию и направляет целые митохондрии к аутофагосомам, эффективно блокируя генерацию MAVS — митохондриальной сигнальной платформы (Рис. 1).

Вирусы могут вызывать деградацию важных факторов ИФН-ответа, ещё и подчиняя себе убиквитин-протеасомные пути, которые маркируют белки для протеасомной деградации, присоединяя к ним цепи полиубиквитина K48. При этом вирусные белки, по-видимому, снова делают мишенями STAT, направляя их в сторону протеасомной деградации. Например, в статье Grant et al. (2016), опубликованной Cell Host & Microbe в 2016 году, показано, что NS5 вируса Зика, действуя в инфицированных клетках, направляет человеческий STAT2 в сторону протеасомной деградации (Рис. 2). А вот мышиный STAT2 защищён от деградации, чем, видимо, и объясняется плохая репликация вируса Зика у мышей в тех случаях, когда их система ИФН не подверглась ингибированию или элиминированию. Интересно, что аналогичная специфичность хозяина в плане деградации человеческого, но не мышиного STAT2 отмечена в случае с NS5 вируса денге, о чём говорится в более ранней публикации Cell Host & Microbe (Ashour et al., 2010). Хотя вирусы Зика и денге эволюционно связаны и оба вызывают деградацию STAT2, используя белки NS5, механизмы, с помощью которых они достигают этой деградации, различны (Grant et al., 2016), что подчеркивает удивительную гибкость, которую приходится проявлять вирусам, имея дело с ИФН-ответом. Лентивирусы кодируют вирусные белки, например, ВИЧ-1 — VPU и VIF, ВИЧ-2 — VPX, которые, как известно, опосредуют деградацию индуцируемых ИФН антиретровирусных эффекторных факторов хозяина, таких как тетерин, APOBEC3G и SAMHD1 (Kirchhoff, 2010).

Для предотвращения противовирусных реакций вирусы могут воздействовать и на факторы хозяина, отличающиеся от белков. Одним из ИФН-индуцированных эффекторных противовирусных путей является система OAС-РНКаза L. OAС — это ИФН-индуцированные ферменты, которые активируются вирусной дцРНК и затем синтезируют 2′,5′-олигоаденилаты, которые, в свою очередь, активируют латентную РНКазу, РНКазу L, что ведёт к деградации клеточной и вирусной РНК и ингибированию вирусной репликации. В статье Zhao et al. (2012), опубликованной Cell Host & Microbe в 2012 году, показано, как коронавирус, мышиный вирус гепатита (MHV), использя вирусный фермент с активностью 2′,5′-фосфодиэстеразы, вызывает деградацию продуктов OAС и эффективно перекрывает антивирусный путь РНКазы L (Рис. 2).

Стратегия 6. Отключение транскрипции

Вирусное вмешательство в транскрипцию хозяина — это обычный для вирусов механизм. Они задействуют его, чтобы предотвратить ответы хозяина на вирусную инфекцию, включая те, в которых участвует противовирусная система ИФН, зависящая от транскрипционной индукции ИФН и ИСГ. В двух публикациях Cell Host & Microbe (Ferrari et al., 2014, Fonseca et al., 2012) проиллюстрированы некоторые способы, применяемые вирусами для подавления транскрипционной индукции противовирусных генов (Рис. 3). В статье Fonseca et al., 2012 показано, что белок E1A аденовируса связывается с ядерным комплексом хозяина, который необходим для моноубиквитинирования гистона H2B по лизину 120, и диссоциирует его. В отсутствие указанной эпигенетической регуляции, которая отвечает за открытие хроматина для обеспечения транскрипции, ИФН не способен активировать транскрипцию ИСГ. В статье Ferrari et al. (2014) описано интересное открытие: малый белок e1a аденовируса образует комплекс с ацетилазой р300 лизина хозяина (host lysine acetylase p300) и опухолевым супрессором RB1, который конденсирует хроматин и подавляет экспрессию противовирусных генов. Кроме того, было показано, что во время инфицирования вирусом гриппа H3N2 имеет место обструкция активации хроматина, возникающая благодаря вирусному белку NS1, С-конец которого имитирует хвост гистона и вмешивается в функционирование гистонов (Marazzi et al., 2012).

Стратегия 7. Регулирование процессинга и «контрабандного» трафика РНК

В дополнение к транскрипционному вмешательству вирусы могут предотвращать экспрессию генов хозяина путём постранскрипционного ингибирования процессинга клеточной РНК и «контрабандного» трафика. В целом, это ингибирование, по-видимому, неспецифическое, примером чего являются белок NS1 вируса гриппа, предотвращающий надлежащую терминацию и полиаденилирование клеточной мРНК (Nemeroff et al., 1998), и белок М VSV, который ингибирует экспорт РНК из ядра путём воздействия на компоненты ядерных пор (von Kobbe et al., 2000). Однако иногда вирусное ингибирование процессинга и экспорта мРНК хозяина может быть селективным. В качестве примера можно привести опубликованную Cell Host & Microbe статью Gong et al. (2016). В ней описано, как белок ORF10 герпесвируса, ассоциированного с саркомой Капоши, ингибирует экспорт мРНК подмножества транскриптов мРНК хозяина на основе их 3′-UTR (Рис. 3). Интересно, что это подмножество транскриптов хозяина, которые специфически удерживает в ядре ORF10, не относится к традиционной категории генов хозяина, участвующих в сигнатуре ИФН, но соответствует генам, обогащённым для биологических процессов — таких как митоз, подавление экспрессии генов, метаболический процесс ДНК, организация хромосом, клеточный цикл и регуляция транскрипции. Это, возможно, — подмножество генов хозяина, экспрессия которых способна принести вред репликации герпесвируса.

Стратегия 8. Трансляционное отключение

Многие вирусы предотвращают экспрессию генов хозяина, вызывая трансляционное отключение. Однако такой подход к предотвращению синтеза противовирусных генов требует балансировки, поскольку вирусы, чтобы производить белки на основе вирусных мРНК, используют тот же клеточный трансляционный механизм, что и мРНК хозяина. Интересную стратегию отключения трансляции применяет вирус гепатита С. Она описана в статье Garaigorta and Chisari (2009), опубликованной Cell Host & Microbe в 2009 году. Данный вирус использует преимущества PKR — специфического ИСГ, активация которого ведёт к общему подавлению трансляции, а значит, и вирусной репликации. Однако вирусу гепатита С удаётся так поощрять и использовать специфику активации PKR, что в ходе вирусной атаки тот ингибирует трансляцию противовирусных эффекторных белков, индуцированных ИФН. Хотя опосредованное PKR фосфорилирование фактора инициации трансляции эукариот eiF2α в основном ингибирует трансляцию в инфицированных вирусом гепатита С клетках, трансляция вирусного мРНК не подавляется, поскольку зависит от 5′-внутреннего сайта рибосомального входа (IRES), который нечувствителен к опосредованному PKR трансляционному ингибированию (Рис. 3).

Пикорнавирусы также используют вирусный IRES для трансляции вирусной мРНК, и поскольку IRES-зависимая трансляция является кэп-независимой, эти вирусы, чтобы отключить экспрессию белков, которую осуществляет хозяин, атакуют его факторы, необходимые для кэп-зависимой трансляции. Это прекрасно описано в статье Ho et al. (2011), опубликованной Cell Host & Microbe в 2011 году. Здесь на примере энтеровируса EV71 показано, что вирусная инфекция вызывает экспрессию микроРНК-141, которая, в свою очередь, воздействует на экспрессию хозяйского белка eIF4E — критического компонента в механизме кэп-зависимой трансляции (Рис. 3). Благодаря снижению уровня eIF4E кэп-зависимая трансляция уменьшается, не оказывая влияния на опосредованную IRES кэп-независимую трансляцию. Таким образом, трансляция эффекторных белков ИФН из мРНК ИСГ ингибируется. Также хорошо известно, что пикорнавирусы ингибируют кэп-зависимую трансляцию путём расщепления участвующих в ней клеточных факторов, таких как eIF4G (Etchison et al., 1982).

Стратегия 9. Ловушки

Кроме того, было показано, что некоторые виды вирусов кодируют ложные белки, которые изолируют белок хозяина от его мишени, не давая ему функционировать. Классические вирусные ловушки, вовлечённые в ингибирование ИФН-ответа, представляют собой кодируемые поксвирусами растворимые рецепторы ИФН — такие как белки B18R вируса коровьей оспы, которые связывают ИФН до его связывания с рецептором ИФН (Symons et al., 1995), и белки K3L, функционирующие как ловушки для субстратов PKR (Beattie et al., 1991). Интересная вирусная стратегия создания ловушек для ингибирования передачи сигналов ИФН описана в статье Xu et al. (2014), опубликованной Cell Host & Microbe в 2014 году. Белок вируса Эбола VP24 конкурирует со STAT1 при связывании с ядерным фактором импорта кариоферином α5, эффективно ингибируя ядерную транслокацию STAT1 и предотвращая транскрипционную индукцию ИСГ (Рис. 2).

Стратегия 10. Всё имеет значение

Для противодействия ИФН-ответам девяти стратегий вирусам недостаточно. В приведённых ниже публикациях Cell Host & Microbe описано несколько других стратегий — таких, которые, возможно, нельзя подвести под категории, рассмотренные выше, но которые, тем не менее, тоже достигают желаемого эффекта, а именно — уклонения от воздействия ИФН-ответа хозяина. В статье Zhao et al. (2016) описана деамидаза вируса простого герпеса, UL37, которая деамидирует два остатка аспарагина в RIG-I, деактивируя этот сенсор (Рис. 1). Статья Chatel-Chaix et al. (2016): обнаружено, что белок NS4B вируса денге вызывает морфологические изменения в митохондриях, которые препятствуют их способности служить в качестве сигнальных платформ для комплексов MAVS (Рис. 1). Статья Lubick et al. (2015): NS5 вирусов Западного Нила и клещевого энцефалита связывается с клеточной дипептидазой (PEPD), которая необходима для правильной поверхностной экспрессии компонента IFNAR1 рецепторов ИФН, и ингибирует её (Рис. 2). О заражении вирусом Западного Нила говорится и в статье Mackenzie et al. (2007): этот вирус перераспределяет холестерин от плазматической мембраны к мембранам вирусной репликации, что ведёт к ингибированию активации JAK/STAT путём интерферонной передачи сигналов (Рис. 2). В статье Bhattacharyya et al. (2013) показано, как вирусы с оболочкой используют инкорпорирование фосфатидилсерина на свои мембраны, чтобы, вступая в контакт с TAM-рецепторами в дендритных клетках, играющими роль негативных регуляторов интерферонной передачи сигналов, активировать их (Рис. 2). Интересно, что оппортунистические вирусы могут влиять на способность других вирусов ингибировать ИФН. Это описано в статье Zuniga et al. (2008): её авторы обнаружили, что при хронической инфекции, вызываемой LCMV, мыши становятся более восприимчивыми к мышиной цитомегаловирусной инфекции — за счёт LCMV-опосредованного ингибирования индукции ИФН плазмоцитоидными дендритными клетками (пДК) (Рис. 1).

Заключительные замечания

В данном обзоре мы, используя в качестве примеров публикации Cell Host & Microbe, обобщили многие способы, с помощью которых вирусы избегают воздействия ИФН-ответа хозяина и ингибируют его, чтобы наладить успешные циклы своей репликации в теле хозяина. Стоит отметить, как много стратегий было разработано вирусами для противодействия системе ИФН, и, похоже, существует много ещё не открытых нами механизмов противодействия ИФН. То, что для ослабления ИФН-ответа отдельные вирусы используют несколько механизмов, по-видимому, говорит о наличии у них потребности ингибировать этот противовирусный ответ хозяина в нескольких точках, чтобы, эффективно размножаясь, переходить к новым хозяевам. Расширяя наши знания о взаимодействиях вирус — хозяин, влияющих на индукцию и ингибирование ИФН-ответов, мы сможем находить рациональные способы внесения в эти взаимодействия поправок, дающих преимущества хозяину, что, возможно, позволит создавать новые противовирусные препараты и вакцины.

Литература

1. Aguirre S., Maestre A.M., Pagni S., Patel J.R., Savage T., Gutman D., Maringer K., Bernal-Rubio D., Shabman R.S., Simon V., et al.
DENV inhibits type I IFN production in infected cells by cleaving human STING.
PLoS Pathog. 2012; 8: e1002934

2. Andrejeva J., Childs K.S., Young D.F., Carlos T.S., Stock N., Goodbourn S., Randall R.E.
The V proteins of paramyxoviruses bind the IFN-inducible RNA helicase, mda-5, and inhibit its activation of the IFN-beta promoter.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101: 17264-17269

3. Ashour J., Morrison J., Laurent-Rolle M., Belicha-Villanueva A., Plumlee C.R., Bernal-Rubio D., Williams K.L., Harris E., Fernandez-Sesma A., Schindler C., García-Sastre A.
Mouse STAT2 restricts early dengue virus replication.
Cell Host Microbe. 2010; 8: 410-421

4. Beattie E., Tartaglia J., Paoletti E.
Vaccinia virus-encoded eIF-2 α homolog abrogates the antiviral effect of interferon.
Virology. 1991; 183: 419-422

5. Bhattacharyya S., Zagórska A., Lew E.D., Shrestha B., Rothlin C.V., Naughton J., Diamond M.S., Lemke G., Young J.A.
Enveloped viruses disable innate immune responses in dendritic cells by direct activation of TAM receptors.
Cell Host Microbe. 2013; 14: 136-147

6. Chatel-Chaix L., Cortese M., Romero-Brey I., Bender S., Neufeldt C.J., Fischl W., Scaturro P., Schieber N., Schwab Y., Fischer B., et al.
Dengue Virus Perturbs Mitochondrial Morphodynamics to Dampen Innate Immune Responses.
Cell Host Microbe. 2016; 20: 342-356

7. Chen Q., Sun L., Chen Z.J.
Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing.
Nat. Immunol. 2016; 17: 1142-1149

8. Daffis S., Szretter K.J., Schriewer J., Li J., Youn S., Errett J., Lin T.Y., Schneller S., Zust R., Dong H., et al.
2′-O methylation of the viral mRNA cap evades host restriction by IFIT family members.
Nature. 2010; 468: 452-456

9. Dalrymple N.A., Cimica V., Mackow E.R.
Dengue virus NS proteins inhibit RIG-I/MAVS signaling by blocking TBK1/IRF3 phosphorylation: Dengue virus serotype 1 NS4A is a unique interferon-regulating virulence determinant.
MBio. 2015; 6 (e00553—e15)

10. Davis M.E., Wang M.K., Rennick L.J., Full F., Gableske S., Mesman A.W., Gringhuis S.I., Geijtenbeek T.B., Duprex W.P., Gack M.U.
Antagonism of the phosphatase PP1 by the measles virus V protein is required for innate immune escape of MDA5.
Cell Host Microbe. 2014; 16: 19-30

11. Ding B., Zhang L., Li Z., Zhong Y., Tang Q., Qin Y., Chen M.
The matrix protein of human parainfluenza virus type 3 induces mitophagy that suppresses interferon responses.
Cell Host Microbe. 2017; 21: 538-547.e4

12. Dupuis S., Jouanguy E., Al-Hajjar S., Fieschi C., Al-Mohsen I.Z., Al-Jumaah S., Yang K., Chapgier A., Eidenschenk C., Eid P., et al.
Impaired response to interferon-alpha/beta and lethal viral disease in human STAT1 deficiency.
Nat. Genet. 2003; 33: 388-391

13. Durbin J.E., Hackenmiller R., Simon M.C., Levy D.E.
Targeted disruption of the mouse Stat1 gene results in compromised innate immunity to viral disease.
Cell. 1996; 84: 443-450

14. Etchison D., Milburn S.C., Edery I., Sonenberg N., Hershey J.W.
Inhibition of HeLa cell protein synthesis following poliovirus infection correlates with the proteolysis of a 220,000-dalton polypeptide associated with eucaryotic initiation factor 3 and a cap binding protein complex.
J. Biol. Chem. 1982; 257: 14806-14810

15. Fan L., Briese T., Lipkin W.I.
Z proteins of New World arenaviruses bind RIG-I and interfere with type I interferon induction.
J. Virol. 2010; 84: 1785-1791

16. Ferrari R., Gou D., Jawdekar G., Johnson S.A., Nava M., Su T., Yousef A.F., Zemke N.R., Pellegrini M., Kurdistani S.K., Berk A.J.
Adenovirus small E1A employs the lysine acetylases p300/CBP and tumor suppressor Rb to repress select host genes and promote productive virus infection.
Cell Host Microbe. 2014; 16: 663-676

17. Fonseca G.J., Thillainadesan G., Yousef A.F., Ablack J.N., Mossman K.L., Torchia J., Mymryk J.S.
Adenovirus evasion of interferon-mediated innate immunity by direct antagonism of a cellular histone posttranslational modification.
Cell Host Microbe. 2012; 11: 597-606

18. Frias-Staheli N., Giannakopoulos N.V., Kikkert M., Taylor S.L., Bridgen A., Paragas J., Richt J.A., Rowland R.R., Schmaljohn C.S., Lenschow D.J., et al.
Ovarian tumor domain-containing viral proteases evade ubiquitin- and ISG15-dependent innate immune responses.
Cell Host Microbe. 2007; 2: 404-416

19. Fu Y.Z., Su S., Gao Y.Q., Wang P.P., Huang Z.F., Hu M.M., Luo W.W., Li S., Luo M.H., Wang Y.Y., Shu H.B.
Human Cytomegalovirus Tegument Protein UL82 Inhibits STING-Mediated Signaling to Evade Antiviral Immunity.
Cell Host Microbe. 2017; 21: 231-243

20. Gack M.U., Shin Y.C., Joo C.H., Urano T., Liang C., Sun L., Takeuchi O., Akira S., Chen Z., Inoue S., Jung J.U.
TRIM25 RING-finger E3 ubiquitin ligase is essential for RIG-I-mediated antiviral activity.
Nature. 2007; 446: 916-920

21. Gack M.U., Albrecht R.A., Urano T., Inn K.S., Huang I.C., Carnero E., Farzan M., Inoue S., Jung J.U., García-Sastre A.
Influenza A virus NS1 targets the ubiquitin ligase TRIM25 to evade recognition by the host viral RNA sensor RIG-I.
Cell Host Microbe. 2009; 5: 439-449

22. Garaigorta U., Chisari F.V.
Hepatitis C virus blocks interferon effector function by inducing protein kinase R phosphorylation.
Cell Host Microbe. 2009; 6: 513-522

23. Geiger T.R., Martin J.M.
The Epstein-Barr virus-encoded LMP-1 oncoprotein negatively affects Tyk2 phosphorylation and interferon signaling in human B cells.
J. Virol. 2006; 80: 11638-11650

24. Gong D., Kim Y.H., Xiao Y., Du Y., Xie Y., Lee K.K., Feng J., Farhat N., Zhao D., Shu S., et al.
A Herpesvirus Protein Selectively Inhibits Cellular mRNA Nuclear Export.
Cell Host Microbe. 2016; 20: 642-653

25. Goodfellow I.
The genome-linked protein VPg of vertebrate viruses — a multifaceted protein.
Curr. Opin. Virol. 2011; 1: 355-362

26. Grant A., Ponia S.S., Tripathi S., Balasubramaniam V., Miorin L., Sourisseau M., Schwarz M.C., Sánchez-Seco M.P., Evans M.J., Best S.M., García-Sastre A.
Zika Virus Targets Human STAT2 to Inhibit Type I Interferon Signaling.
Cell Host Microbe. 2016; 19: 882-890

27. Habjan M., Andersson I., Klingström J., Schümann M., Martin A., Zimmermann P., Wagner V., Pichlmair A., Schneider U., Mühlberger E., et al.
Processing of genome 5′ termini as a strategy of negative-strand RNA viruses to avoid RIG-I-dependent interferon induction.
PLoS ONE. 2008; 3: e2032

28. Ho B.C., Yu S.L., Chen J.J., Chang S.Y., Yan B.S., Hong Q.S., Singh S., Kao C.L., Chen H.Y., Su K.Y., et al.
Enterovirus-induced miR-141 contributes to shutoff of host protein translation by targeting the translation initiation factor eIF4E.
Cell Host Microbe. 2011; 9: 58-69

29. Honda K., Yanai H., Negishi H., Asagiri M., Sato M., Mizutani T., Shimada N., Ohba Y., Takaoka A., Yoshida N., Taniguchi T.
IRF-7 is the master regulator of type-I interferon-dependent immune responses.
Nature. 2005; 434: 772-777

30. Hwang S., Kim K.S., Flano E., Wu T.T., Tong L.M., Park A.N., Song M.J., Sanchez D.J., O’Connell R.M., Cheng G., Sun R.
Conserved herpesviral kinase promotes viral persistence by inhibiting the IRF-3-mediated type I interferon response.
Cell Host Microbe. 2009; 5: 166-178

31. Kato H., Takeuchi O., Sato S., Yoneyama M., Yamamoto M., Matsui K., Uematsu S., Jung A., Kawai T., Ishii K.J., et al.
Differential roles of MDA5 and RIG-I helicases in the recognition of RNA viruses.
Nature. 2006; 441: 101-105

32. Kawai T., Akira S.
TLR signaling.
Cell Death Differ. 2006; 13: 816-825

33. Kirchhoff F.
Immune evasion and counteraction of restriction factors by HIV-1 and other primate lentiviruses.
Cell Host Microbe. 2010; 8: 55-67

34. Kumar K.G., Krolewski J.J., Fuchs S.Y.
Phosphorylation and specific ubiquitin acceptor sites are required for ubiquitination and degradation of the IFNAR1 subunit of type I interferon receptor.
J. Biol. Chem. 2004; 279: 46614-46620

35. Langland J.O., Cameron J.M., Heck M.C., Jancovich J.K., Jacobs B.L.
Inhibition of PKR by RNA and DNA viruses.
Virus Res. 2006; 119: 100-110

36. Laurent-Rolle M., Morrison J., Rajsbaum R., Macleod J.M.L., Pisanelli G., Pham A., Ayllon J., Miorin L., Martinez C., tenOever B.R., García-Sastre A.
The interferon signaling antagonist function of yellow fever virus NS5 protein is activated by type I interferon.
Cell Host Microbe. 2014; 16: 314-327

37. Li X.D., Sun L., Seth R.B., Pineda G., Chen Z.J.
Hepatitis C virus protease NS3/4A cleaves mitochondrial antiviral signaling protein off the mitochondria to evade innate immunity.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 17717-17722

38. Li T., Chen J., Cristea I.M.
Human cytomegalovirus tegument protein pUL83 inhibits IFI16-mediated DNA sensing for immune evasion.
Cell Host Microbe. 2013; 14: 591-599

39. Li X.D., Wu J., Gao D., Wang H., Sun L., Chen Z.J.
Pivotal roles of cGAS-cGAMP signaling in antiviral defense and immune adjuvant effects.
Science. 2013; 341: 1390-1394

40. Liu J., HuangFu W.C., Kumar K.G., Qian J., Casey J.P., Hamanaka R.B., Grigoriadou C., Aldabe R., Diehl J.A., Fuchs S.Y.
Virus-induced unfolded protein response attenuates antiviral defenses via phosphorylation-dependent degradation of the type I interferon receptor.
Cell Host Microbe. 2009; 5: 72-83

41. Liu S.W., Katsafanas G.C., Liu R., Wyatt L.S., Moss B.
Poxvirus decapping enzymes enhance virulence by preventing the accumulation of dsRNA and the induction of innate antiviral responses.
Cell Host Microbe. 2015; 17: 320-331

42. Lubick K.J., Robertson S.J., McNally K.L., Freedman B.A., Rasmussen A.L., Taylor R.T., Walts A.D., Tsuruda S., Sakai M., Ishizuka M., et al.
Flavivirus antagonism of type I interferon signaling reveals prolidase as a regulator of IFNAR1 surface expression.
Cell Host Microbe. 2015; 18: 61-74

43. Luthra P., Ramanan P., Mire C.E., Weisend C., Tsuda Y., Yen B., Liu G., Leung D.W., Geisbert T.W., Ebihara H., et al.
Mutual antagonism between the Ebola virus VP35 protein and the RIG-I activator PACT determines infection outcome.
Cell Host Microbe. 2013; 14: 74-84

44. Mackenzie J.M., Khromykh A.A., Parton R.G.
Cholesterol manipulation by West Nile virus perturbs the cellular immune response.
Cell Host Microbe. 2007; 2: 229-239

45. Marazzi I., Ho J.S., Kim J., Manicassamy B., Dewell S., Albrecht R.A., Seibert C.W., Schaefer U., Jeffrey K.L., Prinjha R.K., et al.
Suppression of the antiviral response by an influenza histone mimic.
Nature. 2012; 483: 428-433

46. Mesman A.W., Zijlstra-Willems E.M., Kaptein T.M., de Swart R.L., Davis M.E., Ludlow M., Duprex W.P., Gack M.U., Gringhuis S.I., Geijtenbeek T.B.
Measles virus suppresses RIG-I-like receptor activation in dendritic cells via DC-SIGN-mediated inhibition of PP1 phosphatases.
Cell Host Microbe. 2014; 16: 31-42

47. Meylan E., Curran J., Hofmann K., Moradpour D., Binder M., Bartenschlager R., Tschopp J.
Cardif is an adaptor protein in the RIG-I antiviral pathway and is targeted by hepatitis C virus.
Nature. 2005; 437: 1167-1172

48. Miller S., Krijnse-Locker J.
Modification of intracellular membrane structures for virus replication.
Nat. Rev. Microbiol. 2008; 6: 363-374

49. Nemeroff M.E., Barabino S.M., Li Y., Keller W., Krug R.M.
Influenza virus NS1 protein interacts with the cellular 30 kDa subunit of CPSF and inhibits 3’end formation of cellular pre-mRNAs.
Mol. Cell. 1998; 1: 991-1000

50. Pichlmair A., Schulz O., Tan C.P., Näslund T.I., Liljeström P., Weber F., Reis e Sousa C.
RIG-I-mediated antiviral responses to single-stranded RNA bearing 5′-phosphates.
Science. 2006; 314: 997-1001

51. Pythoud C., Rodrigo W.W., Pasqual G., Rothenberger S., Martínez-Sobrido L., de la Torre J.C., Kunz S.
Arenavirus nucleoprotein targets interferon regulatory factor-activating kinase IKKε.
J. Virol. 2012; 86: 7728-7738

52. Rodriguez J.J., Parisien J.P., Horvath C.M.
Nipah virus V protein evades alpha and gamma interferons by preventing STAT1 and STAT2 activation and nuclear accumulation.
J. Virol. 2002; 76: 11476-11483

53. Sato M., Tanaka N., Hata N., Oda E., Taniguchi T.
Involvement of the IRF family transcription factor IRF-3 in virus-induced activation of the IFN-β gene.
FEBS Lett. 1998; 425: 112-116

54. Shaw M.L., García-Sastre A., Palese P., Basler C.F.
Nipah virus V and W proteins have a common STAT1-binding domain yet inhibit STAT1 activation from the cytoplasmic and nuclear compartments, respectively.
J. Virol. 2004; 78: 5633-5641

55. Stuart J.H., Sumner R.P., Lu Y., Snowden J.S., Smith G.L.
Vaccinia Virus Protein C6 Inhibits Type I IFN Signalling in the Nucleus and Binds to the Transactivation Domain of STAT2.
PLoS Pathog. 2016; 12: e1005955

56. Symons J.A., Alcamí A., Smith G.L.
Vaccinia virus encodes a soluble type I interferon receptor of novel structure and broad species specificity.
Cell. 1995; 81: 551-560

57. Valmas C., Grosch M.N., Schümann M., Olejnik J., Martinez O., Best S.M., Krähling V., Basler C.F., Mühlberger E.
Marburg virus evades interferon responses by a mechanism distinct from ebola virus.
PLoS Pathog. 2010; 6: e1000721

58. Varga Z.T., Grant A., Manicassamy B., Palese P.
Influenza virus protein PB1-F2 inhibits the induction of type I interferon by binding to MAVS and decreasing mitochondrial membrane potential.
J. Virol. 2012; 86: 8359-8366

59. Venkataraman T., Valdes M., Elsby R., Kakuta S., Caceres G., Saijo S., Iwakura Y., Barber G.N.
Loss of DExD/H box RNA helicase LGP2 manifests disparate antiviral responses.
J. Immunol. 2007; 178: 6444-6455

60. Versteeg G.A., García-Sastre A.
Viral tricks to grid-lock the type I interferon system.
Curr. Opin. Microbiol. 2010; 13: 508-516

61. Vidy A., Chelbi-Alix M., Blondel D.
Rabies virus P protein interacts with STAT1 and inhibits interferon signal transduction pathways.
J. Virol. 2005; 79: 14411-14420

62. von Kobbe C., van Deursen J.M., Rodrigues J.P., Sitterlin D., Bachi A., Wu X., Wilm M., Carmo-Fonseca M., Izaurralde E., Carmo-Fonseca M., Izaurralde E.
Vesicular stomatitis virus matrix protein inhibits host cell gene expression by targeting the nucleoporin Nup98.
Mol. Cell. 2000; 6: 1243-1252

63. Weber M., Sediri H., Felgenhauer U., Binzen I., Bänfer S., Jacob R., Brunotte L., García-Sastre A., Schmid-Burgk J.L., Schmidt T., et al.
Influenza virus adaptation PB2-627K modulates nucleocapsid inhibition by the pathogen sensor RIG-I.
Cell Host Microbe. 2015; 17: 309-319

64. Wu J.J., Li W., Shao Y., Avey D., Fu B., Gillen J., Hand T., Ma S., Liu X., Miley W., et al.
Inhibition of cGAS DNA Sensing by a Herpesvirus Virion Protein.
Cell Host Microbe. 2015; 18: 333-344

65. Xu W., Edwards M.R., Borek D.M., Feagins A.R., Mittal A., Alinger J.B., Berry K.N., Yen B., Hamilton J., Brett T.J., et al.
Ebola virus VP24 targets a unique NLS binding site on karyopherin alpha 5 to selectively compete with nuclear import of phosphorylated STAT1.
Cell Host Microbe. 2014; 16: 187-200

66. Yu C.Y., Chang T.H., Liang J.J., Chiang R.L., Lee Y.L., Liao C.L., Lin Y.L.
Dengue virus targets the adaptor protein MITA to subvert host innate immunity.
PLoS Pathog. 2012; 8: e1002780

67. Zhao L., Jha B.K., Wu A., Elliott R., Ziebuhr J., Gorbalenya A.E., Silverman R.H., Weiss S.R.
Antagonism of the interferon-induced OAS-RNase L pathway by murine coronavirus ns2 protein is required for virus replication and liver pathology.
Cell Host Microbe. 2012; 11: 607-616

68. Zhao J., Zeng Y., Xu S., Chen J., Shen G., Yu C., Knipe D., Yuan W., Peng J., Xu W., et al.
A Viral Deamidase Targets the Helicase Domain of RIG-I to Block RNA-Induced Activation.
Cell Host Microbe. 2016; 20: 770-784

69. Zuniga E.I., Liou L.Y., Mack L., Mendoza M., Oldstone M.B.
Persistent virus infection inhibits type I interferon production by plasmacytoid dendritic cells to facilitate opportunistic infections.
Cell Host Microbe. 2008; 4: 374-386