Баланс гормонов щитовидной железы и генетические особенности

Гипотиреоз, он же пониженный уровень гормонов щитовидной железы — проблема очень распространённая, но не во всех случаях врачам удаётся подобрать правильную терапию сразу. Иногда на это уходит время, может быть даже очень продолжительное, и поэтому многие пациенты отворачиваются от классической медицины, пытаясь найти спасение в альтернативных подходах. Почему иногда требуется много времени, и почему альтернативная медицина вам не поможет, мы расскажем в этом материале.

От 5 % до 10 % взрослого населения планеты когда-либо имели проблемы с пониженным уровнем гормонов щитовидной железы (ЩЖ), то есть, гипотиреозом. Чаще им страдают женщины, но мужчины также не лишены такого «удовольствия». Коварство дисбаланса гормонов ЩЖ заключается в том, что его легко спутать с широким кругом других заболеваний. Симптоматика бывает очень размытая, словом, «и лапы ломит, и хвост отваливается», поэтому с болезнью ошибочно обращаются и к неврологам, и к гастроэнтерологам, и к психотерапевтам.

Целый ряд состояний — снижение функции ЩЖ, тиреоидит Хашимото, эутиреоидный доброкачественный зоб, тиреоидэктомия (удаление щитовидной железы) — ставят людей в ситуацию необходимости пожизненного приёма синтетического гормона левотироксина. Многие этим оказываются недовольны: «Это что же, всю жизнь принимать таблетки?! Это же ЗАВИСИМОСТЬ!» Доходит до ужасающих случаев. Например, такую историю опубликовали в паблике «Щитовидная железа» в Фейсбуке:

У ребёнка (2 года) гипотиреоз с рождения, пьём Эутирокс. Сама отменила, не говоря врачам, теперь даю Йодомарин. Не знаю, правильно ли я делаю, ищу ответы, ребёнок стал очень капризным.

Бывают же случаи, когда симптоматика гипотиреоза — туман в голове, зябкость, отсутствие сил — после достижения эутиреоза (нормального уровня гормонов), не проходит. Тогда люди начинают думать, что же не так, и спрашивают совета в интернете. Часто они получают комментарии в духе «занимайтесь спортом, избегайте стресса, ешьте сбалансированную пищу, пейте витамины». Естественно, здоровый образ жизни ещё никому не помешал, но чаще проблема кроется не в его отсутствии, а в других причинах, о которых мы и поговорим.

Часто люди винят в том, что их состояние не улучшается, генетические мутации. Поэтому как врачам, так и пациентам важно о них знать, чтобы и не попасть в ловушку типа «ой, да у меня ж мутация», но также, со стороны врача, и не прозевать такую мутацию.

Механизм работы гормонов ЩЖ

Но перед тем как говорить о причинах, расскажем вкратце о том, какой путь проходят гормоны от их образования железой до выполнения функции внутри клетки. (Мы не ставим задачу рассказать здесь обо всём, что касается этого пути (детали можно найти на сайте «Тиронет»), а ограничимся лишь краткой версией. Главный продукт щитовидной железы — гормон Т4, или тироксин, чтобы начать влиять на клетки, должен пройти несколько шагов. После того, как его секретировала железа, большая часть гормона будет связана белками и поэтому не сможет проникнуть сквозь мембрану в клетку, зону активности гормона (поэтому в анализах крови обычно исследуют Т4 свободный, то есть, не связанный с транспортным белком). Когда Т4 свободный проник в клетку, там вещество под названием дейодиназа от него отнимает атом йода, превращая в Т3 или трийодтиронин. Он, в свою очередь, связывается с рецепторами в ядре клетки и далее влияет на регуляцию (активацию или репрессию) транскрипции генов-мишеней. Когда у человека всё хорошо с этими процессами, у него достаточно энергии, в порядке терморегуляция, нормальный метаболизм. Когда же что-то не в порядке, то человек ощущает вялость, зябкость, у него замедляется метаболизм.

Когда врачи хотят проверить, правильно ли подобрана гормональная терапия, достигается ли состояние эутиреоза (то есть гормональной нормы), они обычно просят сдать кровь на Т4 свободный и ТТГ, тиреотропный гормон, секретируемый гипофизом и стимулирующий работу ЩЖ, чтобы она вырабатывала больше гормонов. ТТГ обеспечивает обратную связь для регуляции гормонов: если их мало, его показатель повышается по сравнению с нормой, а если слишком много — понижается.

Но даже когда достигнута норма по ТТГ и Т4 свободному, 5—10 % пациентов сообщают, что сохраняют симптоматику гипотиреоза — неврологические проблемы, миалгии, сонливость, ухудшение памяти и настроения. В таких случаях рекомендовано проверить, нет ли других заболеваний, вызывающих данную симптоматику, или не принимает ли пациент препараты, мешающие LT4 возыметь эффект. Но если виной этому всё же гормоны щитовидной железы, есть несколько вариантов, почему это может происходить.

Редкая, очень редкая мутация

Активным гормоном ЩЖ является именно Т3, именно он в клетках и соединяется с тиреоидными рецепторами и далее влияет на экспрессию генов. Т4 превращается в Т3, когда энзим под названием дейодиназа забирает у тироксина атом йода. Этот процесс происходит внутри клеток.

Разные дейодиназы медиируют процесс конвертации Т4 в Т3 в разных тканях. Так, дейодиназа-1 (DIO1) это делает в периферических тканях, дейодиназа-2 (DIO2) — в гипоталамусе и гипофизе, а дейодиназа-3 (DIO3) превращает Т4 в обратный Т3, и Т3 в Т2, таким образом ограничивая действие тиреоидных гормонов.

И вот мы подошли вплотную к одной из причин, почему некоторые люди чувствуют себя плохо с нормальным Т4 и ТТГ. Виной всему однонуклеотидный полиморфизм DIO2. Он заключается в замене треонина на аланин в аминокислоте 92 полипептидной цепочки DIO2 (назовём такую дейодиназу Ala-DIO2).

Эксперименты in vitro с Ala-DIO2 не показали значительной разницы с DIO2, первая так же хорошо отсоединяла атом йода от Т4, превращая его в Т3. Но в in vivo в экспериментах на мышах разница оказалась значимой. Сунгро Йо (Sungro Jo) и коллеги из Чикаго на «гуманизированных» трансгенных мышах показали, что мутация Ala-DIO2 связана со снижением действия T3 в мозге. Дейодиназа с таким полиморфизмом накапливается в аппарате Гольджи больше, чем в эндоплазматической сети клетки (ЭПС). Поэтому в ЭПС, где должна проходить конвертация, дейодиназы оказывается меньше, чем надо, следовательно и Т3 производится меньше. Пониженный уровень Т3 на клеточном уровне вызывают клиническую картину гипотиреоза. Так, анализ крови говорил, что у испытуемых мышей был эутиреоз, тем не менее, некоторые области их мозга демонстрировали снижение T3-зависимой экспрессии генов. Кроме того, эти мыши страдали нарушением кратковременной памяти, снижением уровня спонтанной физической активности и увеличением продолжительности сна. Все эти характеристики напоминают признаки клинического гипотиреоза.

При такой мутации некоторые рекомендуют комбинированную терапию LT4 + LT3. Посмотрим далее, что говорят исследования.

Считается, что это очень — чрезвычайно — редкая мутация, и во многих случаях она даёт о себе знать с рождения, и не встречается при аутоиммунном заболевании ЩЖ. Тем не менее, многие пациенты, по тем или иным причинам оставшись недовольными монотерапией, переходят на комбинированную терапию. Спор по поводу того, является ли комбинированная терапия Т4+Т3 более эффективной, начался, наверно, с тех пор, как эту самую комбинированную терапию порядка 30 лет назад признали избыточной, а достаточной — монотерапию Т4. Это произошло, когда учёное сообщество стало понимать больше о механизме действия дейодиназ — как дейодиназы разных типов регулируют пул активного Т3. До этого на советском пространстве знали препараты комбинированной терапии — Тиреотом и Тиреокомб.

Частично отказ переходить на монотерапию связан со страхом. Но ведь многие из тех, кто является сторонником комбинированной терапии (а их в изобилии, например, в ФБ-паблике «Щитовидная железа»), лишь недавно столкнулись с проблемой! В чём же тогда дело? Интерес к комбинированной заместительной терапии, который был инициирован работами конца 1990-х годов и последующими многочисленными публикациями; и хотя, судя по рекомендациям Европейской ассоциации щитовидной железы от 2012-го года, «доказательных данных о том, что комбинированная терапия LT4 + LT3 имеет какие-либо преимущества перед монотерапией LT4, недостаточно», в тех же рекомендациях сказано:

Некоторые данные свидетельствуют о том, что психологическое самочувствие и предпочтение комбинированной терапии LТ4 + LТ3 может быть обусловлено полиморфизмом генов, участвующих в метаболизме тиреоидных гормонов, в частности, транспортёров тиреоидных гормонов и дейодиназ.

Однако есть и более свежие данные по поводу упомянутого полиморфизма. В большом когортном исследовании 2017-го года, в котором принимало участие 12 625 человек. Полиморфизм был найден у 11,3 % людей на заместительной LT4-терапии и у 10,7 % всей когорты испытуемых. Были изучены эффекты такого полиморфизма у всей исследуемой популяции и у подгруппы принимающих заместительную терапию — их оказалось 364 человек. По результатам, разницы между людьми с полиморфизмом и без полиморфизма ни в ТТГ, ни в свободных Т3 и Т4 не оказалось. Также исследователи выяснили, что наличие или отсутствие полиморфизма не связано ни с метаболическим синдромом или проявлением иных сопутствующих заболеваний, ни с когнитивной функциональностью.

Как видим, данных в пользу комбинированной терапии — исчезающе мало. Не только редкость мутации, но и отсутствие разницы между двумя группами, говорит о том, что некоторые фармацевтические компании пытаются заработать на страхе и непонимании людьми сути дела.

К сожалению, пациенты, которым стоило бы провериться на другие заболевания и несовместимость медикаментов, вместо этого тратят силы и деньги на то, чтобы исхитриться и привезти комбинированный препарат из-за границы (в России препараты на основе гормона щитовидной железы Т3 в 2011 году исключили из списка жизненно важных и незаменимых лекарственных препаратов).

Другая редкая генетическая мутация

Другой сбой может возникать на уровне тиреоидных рецепторов. Их кодируют два гена — THRA и THRB, находящиеся в хромосомах 17 и 3. Рецепторы бывают разных изоформ — TRA1, TRA2, TRB1 и TRB2. Люди с гетерозиготными мутациями в гене TRB обычно имеют высокие уровни гормонов щитовидной железы (ГЩЖ) без подавления ТТГ. Это было показано в клинических и биохимических наблюдениях. Поэтому можно сказать, что дефицит, достаточность и избыток ГЩЖ зависят от уровня экспрессии гена TRB в различных тканях, так как от него зависит то, как хорошо будет связываться LT3 с рецепторами на клеточном ядре. Другими словами, для таких пациентов норма ГЩЖ — индивидуальна, и те «нормальные» значения, которые часто приводятся по соседству с результатами анализа ГЩЖ, могут пациента сбить с толку, если тот до возникновения проблем с ЩЖ не измерял свои показатели гормонов.

Точная частота появления такой мутации у людей неизвестна, потому что состояние не может быть выявлено путём обычного скрининга на гипотиреоз. Ограниченный скрининг новорождённых на высокий уровень T4 в крови обнаружил 1 случай на 40 000. Кажется, что это незначительное число, но, если подумать, в городе с населением 400000 человек найдутся десяток таких людей. Если численность населения Земли принять за 7,5 миллиардов, то на земле живут 187 500 носителей такой мутации. При этом у большинства из них поддерживается нормальное метаболическое состояние за счёт сохранения высоких уровней ГЩЖ.

Различной чувствительностью к ГЩЖ могут обладать не только разные люди, но и разные ткани одного и того же человека. Как следствие, в редких случаях оказывается, что у человека есть клинические и лабораторные доказательства одновременно как дефицита, так и избытка ГЩЖ. Например, у пациента может присутствовать задержка роста и созревания костей, наводящая на мысль о гипотиреозе, наряду с гиперактивностью и тахикардией, наводящими на мысль о возможности тиреотоксикоза. К счастью, у большинства пациентов с такой мутацией частичная резистентность тканей к ГЩЖ компенсируется увеличением их поставки. Следовательно, лечение таким людям не требуется.

Никакое вмешательство не сможет исправить такой «дефект», поэтому самое лучшее, что может сделать врач — это не производить никаких вмешательств с единственной целью нормализации лабораторных показателей ГЩЖ.

Чем вы себе в некоторых случаях можете помочь при гипотиреозе

Йод нужен для синтеза гормонов ЩЖ. У левотироксина (Т4) четыре атома йода, у трийодтиронина (Т3) их три. Если ваш гипотиреоз связан с недостатком йода в организме, употребление йодсодержащих добавок вам поможет, в противном случае — нет. Стоит иметь в виду, что большинство людей в мире получают достаточно йода в рамках их дневной диеты, а переизбыток йода может оказать токсичное влияние на организм.

Селен связан с балансом ГЩЖ тем, что в дейодиназах одним из главных элементов является селеноцистеин. Если селена мало, то дейодиназ тоже мало, следовательно и гормона Т3 мало. Селен поможет восстановить баланс гормонов людям, страдающим недостатком селена, но только в этом случае и никаких других. Были попытки лечить селеном пациентов с аутоиммунными заболеваниями — так, у людей с тиреоидитом Хашимото с назначением селена значительно понижался уровень антител к тиреопероксидазе. Но на состояние пациентов и на гормональный баланс селен не повлиял.

Чем вы себе точно не поможете

Натуральные гормоны ЩЖ (например, препарат Armour Thyroid) — являются полным аналогом синтетических гормонов LТ4 и LТ3, и наоборот, синтетические — полным аналогом натуральных. Замена синтетических на «натуральные» не повлечёт никаких изменений. То есть, в рамках симпатической магии и шарлатанства они, возможно, отличаются, но не в рамках классической доказательной медицины. Кроме того, Armour Thyroid добывают из свиной щитовидной железы, поэтому у него специфический запах, и, думаю, вы не хотите знать, как происходит процесс добычи.

Безглютеновая диета и аутоиммунный протокол питания могут быть полезны людям с аутоиммунными заболеваниями. Об этом говорит несколько публикаций, но эти диеты никак не влияли на уровень производимого ЩЖ Т4 или на уровень антител. Кроме того, эффективность таких диет обычно измеряется с помощью анкетирования, в котором фигурирует вопрос «улучшилось ли ваше качество жизни». Важно заметить, оценка людьми своего качества жизни может зависеть от многих параметров — людям, например, может нравиться, что они взяли себя в руки и что-то с собой делают, или же режим, требуемый диетой, мог выровнять их график сна.

Лапчатка белая — информация о её фармакологическом действии в случае заболеваний ЩЖ отсутствует. Первые статьи на тему положительного воздействия этой травки на течение болезней ЩЖ были опубликованы в 1975 (в издании «Фармацевтичний журнал») и 1976 («Врачебное дело») годах, но этих текстов нет в открытом доступе, да и наука с тех пор значительно продвинулась вперёд. Другие статьи на данную тематику в основном были опубликованы на Украине в течение последних двух десятилетий: в 2017 («Международный эндокринологический журнал»), в 2013 и в 2014 («Лiкарська справа»). У этих трёх статей нет doi, и все они якобы свидетельствуют об эффективности препарата «Альба». Хочу заметить, что «исследователи» нарушали все нормы гуманитарной этики, сразу проводя исследование на людях:

Исследование проводилось врачами-эндокринологами в 56 медицинских учреждениях Украины. В исследование приглашались больные, состоящие на диспансерном учёте по поводу АИТ, ДНЗ или УЗ. Больным предлагалось проведение монотерапии препаратом Альба® на протяжении шести месяцев в режиме дозирования по одной капсуле 2 раза в день

Монотерапия препаратом неизвестной эффективности при серьёзном заболевании — это очень жестоко. И сначала всё же принято проверять эффективность на модельных животных.

Другая статья, опубликованная на украинском языке в 2019 году в «Вестнике проблем биологии и медицины», — уже имеет doi, здесь обследовали 60 пациентов с АИТ и якобы отметили положительную динамику у тех 30 из них, которые, вдобавок к базовой терапии, получали БАД из лапчатки, боярышника и черноплодной рябины «Тиреоклин» производства сомнительной компании «Элемент здоровья». Причём, «производства» — громко сказано: это просто три растительных экстракта, купленных оптом у французской компании Naturex (производит растительные экстракты для вкусовых добавок, пищевых красителей и консервации) и расфасованных в капсулы. К сожалению, в статье ничего не сказано о фармакокинетике «препарата», но утверждается, что «Тиреоклин» имеет смысл назначать в составе комплексной терапии. Любопытно, конечно, почему в исследовании фигурируют не собственно растительные экстракты, а именно их конкретная коммерческая брендированная смесь. Но и даже если закрыть глаза на всё, что, мягко говоря, настораживает в этой публикации, 60 человек — это, учитывая, что речь идёт не об орфанном заболевании, слишком маленькая выборка, чтобы делать подобные утверждения.

Ещё в одной любопытной украинской статье авторы заявляют, что «для лапчатки белой удалось получить трансгенные клетки с повышенным выходом терпенов, которые показали ингибирующее влияние на уровень тироксина у белых крыс». Однако влияние терпенов на ГЩЖ не так однозначно, например лимонен из тмина может повышать ГЩЖ. Вне зависимости от качества связи терпенов и ГЩЖ, других статей по поводу наличия терпенов в лапчатке не было найдено. В корне лапчатки в значительном количестве обнаружены сапонины и флавоноиды (кверцетин, а в листьях ещё и кемпферол и цианидин), кумариновая кислота. В листьях, в случае, если растение произрастает на серой лесной песчаной почве, накапливается селен.

Как видно, «лапчаточный хайп» в основном генерируется на Украине, где уже продвинуто и в использовании много препаратов, эффективность которых не доказана, например, Эрбисол или Протефлазид.