Исследователи из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона в Техасском университете (University of Texas MD Anderson Cancer Center) обнаружили фермент, помогающий опухолям мозга расти. Это открытие может помочь в разработке новых подходов к лечению онкологических заболеваний головного мозга.
Все виды злокачественных опухолей нуждаются в питании. Как и здоровым клеткам, клеткам опухоли необходим кислород и питательные вещества. Однако опухоли обычно возникают в местах, бедных необходимыми для жизни соединениями. Результаты исследования, опубликованного в издании Molecular Cell, демонстрируют, как злокачественным новообразованиям удаётся обеспечивать себя питанием и расти в таких неблагоприятных условиях.
Фермент ацетил-КоА-синтетаза-2 (ACSS2) играет ключевую роль в обеспечении опухолям возможности выживать. Этот фермент улучшает способность опухолевых клеток использовать ацетат вместо глюкозы. Глюкоза — более подходящий ресурс для опухолевого роста, но её доставка в клетки опухоли обычно лимитирована. Ацетат же помогает клеткам, находящимся в центре новообразования, не только выживать, но и расти.
Нарушение этого механизма доставки ресурсов позволило бы остановить рост опухоли и уничтожить её клетки. Однако иммунная система не справляется с этой задачей, и существующие методы лечения онкологических заболеваний тоже. Кроме того, пока не вполне ясно, как фермент ACSS2 перемещается из гиалоплазмы, жидкой части цитоплазмы клетки, в клеточное ядро (этот процесс носит название «ядерная транслокация»). Если бы ядерную транслокацию ACSS2 удалось остановить, это могло бы лишить опухолевые клетки возможности поддерживать собственное существование.
«Преодоление метаболического стресса — критически важный этап роста плотных опухолей. Ацетил-КоА, синтезируемый из глюкозы и ацетата — это ключевой источник углерода для таких значимых клеточных процессов, как ацетилирование гистонов и экспрессия генов, — рассказывает ведущий автор исследования Чжиминь Лу (Zhimin Lu), профессор нейроонкологии. — Как именно ацетил-КоА вырабатывается в условиях нехватки питания, пока не вполне ясно. Наша работа объясняет механизмы, лежащие в основе этого процесса. Нам удалось выяснить, что фермент ACSS2 играет ключевую роль в обеспечении экспрессии генов в неблагоприятных условиях».
Лу и его коллеги использовали метод редактирования генов CRISPR для изучения роли ACSS2 в ацетилирования гистонов. Оказалось, что этот фермент обеспечивает выработку ацетил-КоА из ацетата внутри непосредственно внутри клеточного ядра.
Гистоны — это белки, участвующие в «упаковке» ДНК. Они необходимы для клеточной регуляции, поскольку ацетилирование гистонов представляет собой ключевую часть процесса экспрессии генов. Модификация гистонов при помощи ACSS2 важна, поскольку она позволяет опухолевым клеткам сохранять стабильность и развиваться».
ACSS2 играет важную роль в формировании лизосом, клеточных органоидов, известных своей способностью участвовать в опухолевом росте. Более того, этот фермент стимулирует автофагию, «каннибалистский механизм обеспечения клеток питанием», позволяющий лизосомам получать доступ к ключевым питательным веществам и использовать их повторно.
«Результаты исследования проливают свет на взаимосвязь между изменением клеточного обмена веществ и экспрессией генов опухолевых клеток. Подавление работы фермента ACSS2 в клеточном ядре и в процессе получения клетками опухоли энергии через гликолиз может стать эффективным подходом к лечению онкологических заболеваний», — поясняет Чжиминь Лу.
