Дофамин часто ассоциируется с системой вознаграждения, но, по-видимому, данное нейрохимическое вещество ещё и помогает осуществлять движения именно тогда, когда мозг инициирует их. Это одно из самых свежих открытий, приближающих нас к полному знанию о важной роли нейромодуляторов.
Каждый раз, когда вы тянетесь за кружкой с кофе, происходит то, что представляет собой нейробиологическую загадку. За несколько мгновений до того, как вы произвольно протянете руку, дружно «выстреливают» тысячи нейронов двигательных областей вашего головного мозга, их электрическая активность передаётся в спинной мозг, а потом — в мышцы, приводящие в действие руку. Однако непосредственно перед этой массово синхронизированной активностью двигательные области вашего мозга относительно спокойны. Для таких произвольных движений, как взятие кружки, сигнал «Вперёд!», точно сообщающий нейронам о моменте, в который нужно начать действовать — ни раньше и не позже, — ещё не обнаружен.
В недавней статье, опубликованной в eLife, группа нейробиологов во главе с Джоном Ассадом (John Assad) из Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) заявила, что сумела, наконец, выявить ключевой элемент этого сигнала. Данным элементом оказалось химическое вещество мозга, известное как дофамин. В экспериментах с мышами медленный рост концентрации дофамина в области головного мозга, расположенной глубоко под его корой, точно предсказывал момент начала движений — с упреждением в несколько секунд.
Дофамин широко известен как один из нейротрансмиттеров головного мозга, быстродействующих химических курьеров, курсирующих между нейронами. Но в исследовании команды Ассада дофамин фигурирует в роли нейромодулятора, то есть химического курьера, который слегка преобразует функционирование нейронов, чтобы возникающие эффекты были более продолжительными — в частности, чтобы электрическая связь между нейронами осуществлялась с большей или меньшей вероятностью. Этот механизм нейромодуляционной настройки идеально подходит для улучшения координации активности больших нейронных популяций, поскольку дофамин, по-видимому, помогает двигательной системе точно определить, когда должно начаться движение.
Данное исследование — одна из последних работ, в ходе которых удалось расширить наши знания о том, какие важные и разнообразные роли играют в головном мозге нейромодуляторы. Благодаря недавним технологическим достижениям нейробиологи теперь могут наблюдать за работой нейромодуляторов во всей системе нейронных сетей головного мозга. Полученные новые результаты опровергают некоторые давние представления об этих дрейфующих в мозге модуляторах и раскрывают, как именно эти молекулы позволяют мозгу гибко менять своё внутреннее состояние в постоянно изменяющихся условиях.
Модуляция движений
Чтобы определить, что способствует внезапному решению о том, когда начать движение, команда Ассада приучила мышей к тому, что совершённое ими облизывание вознаграждается соком, но только тогда, когда оно началось от 3,3 до 7 секунд после спаренного звукового и светового сигнала. Таким образом, у мышей был нежёстко заданный временной промежуток, в рамках которого в любой момент можно принять решение о начале движения. Соответственно, моменты начала движения в ходе разных попыток мышей получить вознаграждение сильно различались.
Однако установлено, что облизывание всякий раз начиналось почти сразу после того, как в жидкости, омывающей нейроны, рост уровня дофамина, по-видимому, достигал определённого порога. Когда уровень дофамина рос очень быстро, движение начиналось в начале заданного периода реакции; когда уровень дофамина рос медленно, движение начиналось позже.
Наблюдение за тем, как точно — секунду в секунду — воздействует дофамин, поделился вречатлением Ассад, «сражает наповал». И со временем, добавил он, это явление не перестаёт быть удивительным.
Правда, в тех случаях, когда уровень дофамина превышал критический порог, облизывание начиналось не всегда. Это несоответствие хорошо согласуется с природой нейромодуляторов, отметила Эллисон Гамилос (Allison Hamilos), студентка-нейробиолог Гарвардской медицинской школы и первый автор работы. Нейромодулирующие химические вещества приводят к изменениям, которые с более или менее высокой степенью вероятности вызывают срабатывание нейронов, но это не жёсткая связь. Дофамин был основным компонентом сигнала, точно сообщавшего мышам, когда в данном случае следует начинать движение, но всё ещё остаётся неясным, какую роль в сигнале «Вперёд!» играют другие нейромодуляторы и нейронная активность.
Марк Хау (Mark Howe), нейробиолог из Бостонского университета (Boston University), приветствовал данную работу как «важный вклад в науку». «Сделанное авторами открытие, — пояснил он, — состоит в том, что на сигнал о начале движения существенно влияет медленное изменение уровня дофамина. … Я этого не ожидал».
В результате работы, проделанной Хау и другими учёными в последнее десятилетие, установлено, что за десятки или сотни миллисекунд до начала движения уровень дофамина быстро повышается. Таким образом, нейробиологи знали, что дофамин участвует в передаче сигналов о том, следует или не следует начинать действовать. В новой статье показано, что вдобавок происходит медленное, многосекундное изменение уровня дофамина, непосредственно влияющее на решение не только о том, надо ли двигаться, но и о том, когда именно следует это сделать. Данное открытие, возможно, позволит учёным объяснить, почему пациенты с болезнью Паркинсона — двигательным расстройством, при котором уровень дофамина ниже нормального, — испытывают проблемы с началом движений в нужное время: их медленно меняющийся уровень дофамина, видимо, редко достигает критического порога.
О том, что дофамин играет роль нейромодулятора движения, стало известно сравнительно недавно. Гораздо дольше исследуется роль этого вещества в передаче головному мозгу сигналов о высокой вероятности вознаграждения. И вот что примечательно: по мнению команды Ассада, наблюдавшийся в её экспериментах медленный рост уровня дофамина, возможно, представляет собой тот же самый сигнал, который используется головным мозгом для того, чтобы определить, будет ли вознаграждение. Учёные предполагают, что мозг развил у себя способность эффективно использовать сигнал о вознаграждении, решая, в какой момент следует начать движение.
Почему такой нейромодулятор, как дофамин, участвует в принятии решения о начале действия, возможно, объясняется тем, что медленно меняющиеся нейромодуляторные сигналы позволяют мозгу лучше адаптироваться к окружающей среде. Такой гибкости нельзя было бы получить при сигнале, всегда вызывающем движение в один и тот же момент времени.
«У животного никогда нет полной уверенности в том, что ему известно истинное положение дел в окружающем его мире, — отмечает Гамилос. — В результате не хочется действовать каждый раз одинаково — это может оказаться невыгодным».
Медленное формирование поведения
Хотя некоторые функции нейромодуляторов известны уже много десятилетий, нейробиология всё ещё пребывает на ранней стадии изучения того, как много они способны сделать и как это происходит. Согласно широко распространённому мнению, все нейромедиаторы, такие как дофамин, при определённых условиях могут действовать как нейромодуляторы. Какую роль в данных обстоятельствах играет молекула, как правило, определяют её функция и активность. Обычно нейромедиаторы высвобождаются из какого-то нейрона в синаптическое пространство, соединяющее этот нейрон с другим нейроном; в течение миллисекунд нейромедиаторы заставляют ворота каналов ионотропных рецепторных белков открываться, благодаря чему ионы и другие заряженные молекулы проникают в нейрон, изменяя его внутреннее напряжение. Как только напряжение достигает порогового значения, нейрон посылает электрический сигнал другим нейронам.
Напротив, нейромодуляторы обычно высвобождаются в массовом порядке во всех областях коры головного мозга, чтобы с помощью мозговой жидкости добраться до гораздо большего количества нейронов. Связываясь с метаботропными рецепторами, они действуют в течение секунд и минут, повышая или уменьшая вероятность посылки нейронами электрических сигналов. Вдобавок нейромодуляторы могут изменять силу связей между нейронами, увеличивать «громкость» определённых нейронов по сравнению с другими и даже влиять на «включение» или «выключение» тех или иных генов. Эти изменения происходят с отдельными нейронами, но когда целая сеть охвачена молекулами нейромодуляторов, попадающими на рецепторы тысяч или миллионов нейронов, эти молекулы способны влиять на любую нервную функцию, от осуществления циклов сна — бодрствования до внимания и обучения.
Перемещаясь в мозговой жидкости по всему головному мозгу, нейромодуляторы «позволяют вам управлять возбудимостью участков какой-то большой области мозга более или менее одинаково или в одно и то же время», отмечает Ив Мардер (Eve Marder), нейробиолог из Университета Брандейса (Brandeis University), чьи новаторские исследования нейромодуляторов в конце 1980-х годов получили широкое признание. «По сути, вы создаёте либо локальный охват головного мозга, либо гораздо более обширный, позволяющий одновременно изменять состояние огромного множества сетей».
У людей, поскольку нейромодуляторы способны оказывать мощное воздействие, при аномальной концентрации этих химических веществ могут возникать многочисленные заболевания и аффективные расстройства. Однако, когда концентрация нейромодуляторов оптимальна, они подобны невидимым кукловодам, дергающим за ниточки головного мозга, ежемоментно и бесконечно формируя контуры и меняя паттерны активности на те, которые могут обеспечить организму наибольшую адаптивность.
«Нейромодулирующая система [есть] самое блестящее изобретение, какое только можно представить, — считает Мак Шайн (Mac Shine), нейробиолог из Сиднейского университета (University of Sydney). — Потому что создаваемые вами сигналы очень, очень расплывчаты… но результаты получаются точными».
Изменение состояний головного мозга
За последние несколько лет всплеск технологических достижений позволил нейробиологам от исследований нейромодуляторов в небольших контурах перейти к исследованиям всего головного мозга, причём в режиме реального времени. Это стало возможным благодаря появлению нового поколения датчиков, которые модифицируют метаботропные нейронные рецепторы, заставляя их «загораться» при попадании на них определённого нейромодулятора.
Многие из этих датчиков, начиная с созданного в 2018 году первого датчика для нейромодулятора ацетилхолина, разработаны в лаборатории Юлун Ли (Yulong Li) из Пекинского университета (北大, Peking University). По словам Ли, работа его команды заключается в том, чтобы «использовать идеи природы» и извлекать выгоду из того факта, что эволюция уже создала рецепторы, способные превосходно обнаруживать эти молекулы.
Джессика Кардин (Jessica Cardin), нейробиолог из Йельского университета (Yale University), называет недавние исследования, в которых применялись эти датчики, «верхушкой айсберга, к которому скоро хлынет огромная волна учёных, вооружённых всеми этими инструментами».
В статье, опубликованной в 2020 году на сервере препринтов biorxiv.org, Кардин и её коллеги отметили, что они — первые, кто использовал для измерения уровня ацетилхолина во всей коре мышиного головного мозга датчик Ли. В роли нейромодулятора ацетилхолин регулирует внимание и изменяет состояния мозга, связанные с возбуждением. Согласно широко распространённому мнению, ацетилхолин непременно повышает бдительность, делая нейроны более независимыми от активности в их контурах. Команда Кардин обнаружила, что это справедливо лишь для небольших контуров, состоящих всего из сотен или тысяч нейронов. Однако в сетях с миллиардами нейронов происходит обратное: более высокие уровни ацетилхолина приводят к большей синхронизации паттернов активности. Тем не менее, степень синхронизации зависит ещё и от области головного мозга, а также уровня возбуждения. В результате ацетилхолин не везде оказывает одинаковое действие.
Аналогичный переворот в научных представлениях о нейромодуляторе, на этот раз в отношении норэпинефрина (норадреналина), произвела статья, опубликованная в ноябре прошлого года в журнале Current Biology. Авторы статьи — Анита Люти (Anita Lüthi) из Университета Лозанны (University of Lausanne), Швейцария, и её коллеги. Норэпинефрин является элементом системы мониторинга, следящей за внезапным появлением опасных ситуаций и предупреждающей о них. Но с 1970-х годов считалось, что во время определённых стадий сна норэпинефрин не участвует в работе этой системы. В указанной статье изложены результаты исследования, в ходе которого учёным, используя новый датчик Ли для норэпинефрина и другие технологические новинки, удалось впервые показать, что нет такой стадии сна, на которой норэпинефрин отключается от системы мониторинга, и что, если животному необходимо срочно пробудиться, без этого нейромодулятора не обходится.
«Мы были крайне удивлены, — говорит Люти. — [Наш результат] заставляет оценивать сон по-другому. Это состояние не сводится к простому отключению того, что имеет место в состоянии бодрствования».
Модуляция нейромодуляторов
Хотя в ходе последних исследований в лабораториях Ассада, Кардин и Люти одновременно изучался только один нейромодулятор, учёные подчёркивают, что нейромодуляторы всегда работают в тандеме. В настоящее время многие учёные стремятся лабораторно исследовать сразу несколько нейромодуляторов, чтобы получить более полную картину их влияния на головной мозг.
Кроме того, исследователи изучают свидетельства того, что некоторые нейромодуляторы модулируют друг друга. Например, эндоканнабиноиды (нейромодуляторы, которые связываются с теми же рецепторами, что и активный компонент марихуаны), по-видимому, способствуют тому, чтобы количество нейромодуляторов, выделяемых отдельными нейронами, поддерживалось на оптимальном уровне.
Вот почему эндоканнабиноиды, говорит изучавший в течение почти двух десятилетий их влияние на дофамин Джозеф Чир (Joseph Cheer), нейробиолог из Медицинской школы Университета Мэриленда (University of Maryland School of Medicine), «имеют решающее значение для нашего выживания. Эти маленькие молекулы, присутствуя в нашем головном мозге, прекрасно настраивают большинство его синапсов».
По мнению Мардер, исследование нейромодуляторов по отдельности «сродни поиску ключей под лампой только потому, что там светло». «В модуляции нет ничего линейного или простого», — утверждает она.
