Стратегию плаценты «живи быстро, умри молодым» и связь этого органа с раком может объяснить мозаика представленных в плаценте геномных различий.
В 2008 году, когда ординатор Сэм Беджати (Sam Behjati) совершал обычный обход в родильном отделении больницы, взволнованный коллега затащил его в одну из палат. Там Беджати увидел, как сияющая от радости мать пеленает совершенно здорового новорождённого. У Беджати сразу отвисла челюсть. Всего несколько месяцев назад врачи сообщили этой матери ужасную новость: плановое пренатальное тестирование, в ходе которого проводился анализ образца ткани её плаценты, показало, что у неё должен родиться ребёнок с дополнительной копией хромосомы 13. Обычно такие новорождённые быстро умирают. Однако послеродовые тесты показали, что у ребёнка нормальное количество хромосом — 23 пары. «Я вышел из той палаты, — вспоминает Беджати, — в недоумении: „Как такое может быть?“»
Сейчас он работает генетиком в Институте Сенгера (Wellcome Sanger Institute).
Беджати обнаружил случай ограниченного плацентарного мозаицизма (ОПМ). При ОПМ геномы клеток плаценты и клеток плода не совпадают — странное явление, если учесть, что плацента и плод вырастают из одного и того же оплодотворённого яйца. ОПМ, про который известно уже несколько десятилетий, по оценкам учёных, встречается менее чем в 2% беременностей.
Однако, согласно недавнему исследованию Беджати и его коллег, опубликованному в журнале Nature, человеческие плаценты, как правило, представляют собой мозаику из клеток с разными генотипами, и эта странная гетерогенность может эффективно выполнять функцию защиты плода от генетического вреда. Данное открытие проливает свет не только на ряд загадочных свойств самой плаценты, но и на её невидимые для неспециалиста связи с раком.
Исследователям удалось нарисовать подробнейшую картину геномного ландшафта плаценты — и она не похожа на картину любой другой человеческой ткани, с которой имел дело Беджати. Это, говорит он, — «дикий запад человеческого генома». Секвенируя ДНК 86 образцов, взятых из 37 плацент, учёные обнаружили, что все группы клеток генетически отличаются друг от друга и изобилуют генетическими аберрациями, которые обычно наблюдаются только у детей при агрессивных онкологических заболеваниях.
«Все плаценты состоят из больших кусков-клонов, расположенных рядом друг с другом, — объясняет Беджати. — Похоже на булыжную мостовую, где каждый булыжник — какая-то особая опухоль. Вместе они образуют плаценту, и это в высшей степени поразительно».
Кроме того, полученные данные подтверждают гипотезу о том, что плацента — биологическая аномалия. Даже её происхождение необычно: предполагают, что плаценты появились более 90 миллионов лет назад и их формирование происходило на протяжении многих поколений под действием ряда симбиотических ретровирусов, внедрившихся в геномы древних млекопитающих.
«Странность этих органов состоит в том, что матери инвестируют огромное количество ресурсов в создание своей плаценты, а создав, выбрасывают её», — говорит Стив Чарнок-Джонс (Steve Charnock-Jones), специалист по проблемам репродуктивной биологии из Кембриджского университета и соавтор данного исследования. На протяжении десятилетий биологи ломали голову над очевидной, вроде бы, расточительностью такой схемы: как естественный отбор допустил, чтобы одна из важнейших, ресурсоёмких подсистем млекопитающих функционировала явно неэффективно?
Генетическая «свалка»
Пытаясь ответить на данный вопрос, Беджати и его коллеги проследили, когда и где возникают плацентарные клетки, сравнивая паттерны мутаций в образцах плаценты с образцами, взятыми из соответствующих пуповин, развивающихся из фетальных клеток. Как установили исследователи, клетки разделяются на фетальные и плацентарные линии раньше, чем предполагалось, — в некоторых случаях в пределах нескольких первых делений зиготы. Эти результаты говорят о том, что плацента идёт по собственному пути, отличному от пути плода, уже на ранних сроках беременности, объяснил Дерек Уайлдман (Derek Wildman), биолог-эволюционист из Университета Южной Флориды (University of South Florida), не участвовавший в исследовании.
Однако в течение этих критически важных первых недель, когда один-единственный генетический дефект способен сорвать беременность, плацента может функционировать ещё и в качестве «свалки» для аберраций. По мнению Беджати, генетические аномалии, случайно возникающие в некоторых делящихся клетках на раннем этапе развития, могут предназначаться не плоду, а плаценте. Данную гипотезу его команде удалось подтвердить фактом. Проведя биопсию для одного из участков плаценты, исследователи обнаружили клетки с тремя копиями хромосомы 10 — двумя от матери и одной от отца, тогда как в клетках других частей плаценты и плода оказалось две копии указанной хромосомы (обе от матери). Это позволяет сделать вывод о том, что ошибка, которая произошла в оплодотворённой яйцеклетке, позднее была исправлена.
Участки плаценты развиваются вместе с ранними мутациями — живой архив генетических дефектов, начинающий функционировать с первых дней беременности, — плод же остаётся невредимым. Однако, предполагает Уайлдман, для плаценты такое положение дел не представляет никаких проблем, ибо «перед ней не стоит задача сформироваться как орган, который будет жить 85 лет». По мнению учёного, в плаценте из-за кратковременности её существования могут отсутствовать генетические сдержки и противовесы, имеющиеся в неплацентарных человеческих клетках.
Плацентарные мутации, считает Беджати, можно объяснить и по-другому. Рост человеческой плаценты в первые 16 недель беременности должен опережать рост плода, и это, возможно, делает целесообразным поддержку роста внутриматочных мутаций. По мнению Беджати, плацента может руководствоваться принципом «живи быстро и умри молодым».
Медицинский генетик из Университета Британской Колумбии (University of British Columbia) Венди Робинсон (Wendy Robinson), исследующая раннее развитие человека, считает гипотезы Беджати интересными. Однако она не согласна с тем, что для плода плацента — не более чем контейнер, в который сваливается генетический мусор. «Стремительное деление клеток на ранних сроках беременности, по-видимому, требует жёстко отбраковывать клетки, которые выбиваются из этого процесса. Поэтому только хорошие клетки вносят свой вклад [в развитие плода], — говорит она. — Так что дело не в том, чтобы свалить плохие клетки в плаценту, если можно так выразиться, а в том, чтобы отобрать для ребёнка хорошие клетки, а все другие оставить в стороне».
Нормальные аномальные клетки
Какую бы роль ни играла плацента, отмечает Уайлдман, её неоднородность, обнаруженная командой Беджати, позволяет в полной мере оценить чудесную способность плацентарных клеток так обезоруживать материнскую иммунную систему, что она не может находить и разрушать их. «Казалось бы, гены, не соответствующие материнскому геному, должны распознаваться материнской иммунной системой», — удивляется он.
Исследователи уже давно подметили сходство между раковыми и плацентарными клетками — в том, как они уклоняются от воздействия иммунной системы, в тактиках инвазии, в наборе управляющих активностью генов химических меток в ДНК. По словам Робинсон, и те и другие ведут себя тоже одинаково: для успешной беременности плацента должна проникнуть в слизистую оболочку матки, подключиться к кровоснабжению матери и создать свою собственную сеть кровеносных сосудов — всё это делают и раковые клетки.
Учитывая все указанные сходства, «онкологи должны быть очень заинтересованы в этом исследовании», говорит Йоэль Садовски (Yoel Sadovsky), исполнительный директор питтсбургского Исследовательского института Маджи-Уименз (Magee-Womens Research Institute), изучающий генетику плаценты. «Оно, — добавляет учёный, — возможно, указывает на то, что опухоли, возникающие при детских онкологических заболеваниях, содержат те же примитивные элементы, что и плацента, и именно эти элементы позволяют аномальным клеткам размножаться, но не в нормальной эмбриональной ткани».
Хотя и плацента, и рак инвазивны, между ними есть существенная разница: плацента, как правило, знает, когда ей следует остановить свой рост. (Очень редкое состояние, известное как приросшая плацента, возникает в том случае, когда плацента продолжает вторжение в миометрий (стенку матки) или близлежащие органы, такие как мочевой пузырь). Если в третьем триместре имеет место резкое ускорение роста плода, то в первом триместре наблюдается наиболее интенсивный рост плаценты, отмечает Чарнок-Джонс. Беременность приобрела бы проблемный характер, добавляет он, если бы плацента продолжала действовать как опухоль и истощала ресурсы, необходимые для развития плода, в течение третьего триместра.
«Мы обнаружили не только мутации, вызывающие рак, но ещё и нечто такое, что геномно выглядит как совершенно нормальный рак с очень странными генетическими сигнатурами и изменениями числа копий», — говорит Беджати.
«Несмотря на всё это, — отмечает он, — клетка может быть нормальной, и это не укладывается в моей голове».
