Изучая дрожжевые клетки, исследователи создают биосинтетические генетические «часы», способствующие продлению жизни.
Продолжительность человеческой жизни зависит от отдельных клеток, а главные механизмы их старения, похоже, уже известны. Коллектив специалистов Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California San Diego) (КУСД) определил два разных направления процесса клеточного старения и увеличил продолжительность жизни клеток с помощью генетического манипулирования изученными процессами.
Теперь, согласно опубликованной 28 апреля 2023 года в журнале «Science» статье, учёные КУСД расширили свою работу 2020 года: применяя синтетическую биологию, они небезуспешно пытаются воспрепятствовать достижению клетками того уровня износа, который обычно наблюдается при старении.
Клетки дрожжей, растений, животных и человека — все они содержат цепи регуляции экспрессии генов, отвечающие за многие физиологические функции, включая старение.
«Эти генные цепи могут работать как электрические цепи, управляющие такими устройствами, как домашняя бытовая техника и автомобили», — поясняет профессор кафедры молекулярной биологии Школы биологических наук, старший автор данной статьи и содиректор Института синтетической биологии КУСД Нан Хао (Nan Hao).
В ходе исследования выяснилось, что клетки, находящиеся под контролем центральной генной регуляторной цепи, не обязательно стареют одинаково. Представьте себе автомобиль, старение которого происходит либо по мере износа двигателя, либо по мере износа трансмиссии, но не по обоим причинам одновременно. У команды КУСД возникла идея создать «умный процесс старения», продлевающий жизнь клеток за счёт замедления их износа путём циклической смены механизмов старения.
В рамках нового проекта учёные, чтобы остановить процесс клеточного старения, использовали генную инженерию: они ввели в механизм, который контролирует старение клеток, функционируя как тумблер, петлю отрицательной обратной связи. Получилось устройство, называемое генным осциллятором. Работая как часы, оно периодически переключает клетку из одного «более старого» состояния в другое, не давая ей длительно пребывать в одном из этих двух вредных состояний и тем самым замедляя дегенерацию клетки.
В результате продолжительность жизни клеток значительно увеличилась, и группа исследователей КУСД установила новый рекорд продления клеточной жизни путём генетических и химических интервенций.
По примеру инженеров-электриков учёные КУСД начали в этом исследовании с компьютерного моделирования работы главной цепи старения. Это помогло им ещё до конструирования и модифицирования клеточной цепи выдвинуть и протестировать гипотезы. По сравнению с более традиционными стратегиями генной инженерии, данный подход имеет существенные преимущества, так как позволяет исследователям, определяя эффективные стратегии продления жизни, экономить и время, и ресурсы.
«Это первый случай компьютеризированного использования принципов синтетической биологии и инженерной деятельности для рационального перепроектирования генных цепей и перепрограммирования процесса старения с целью эффективного увеличения продолжительности жизни», — отмечает Хао.
Старение клеток — сложный биологический процесс, определяющий долголетие человека и лежащий в основе многих заболеваний. К изучению его механизмов междисциплинарная исследовательская группа КУСД приступила несколько лет назад. Оказалось, что клеточная жизнь — это каскад молекулярных изменений, который в конечном итоге приводит к дегенерации и смерти. Но, подметили исследователи, у клеток, имеющих один и тот же генетический материал и живущих в одной и той же среде, могут быть разные пути старения. Около половины клеток стареют из-за постепенного снижения стабильности ДНК, в которой хранится генетическая информация. Другие клетки стареют в связи с увяданием митохондрий — органелл, производящих клеточную энергию.
Благодаря прогрессу в синтетической биологии, осуществлённому учёными КУСД, научные подходы к поиску средств замедления старения, возможно, станут иными, ибо найдена альтернатива многочисленным химическим и генетическим методам принуждения клеток поддерживать искусственно создаваемое состояние «молодости». В ходе исследования команда КУСД получила доказательства того, что ход часов старения можно замедлить, используя активное противодействие движению клеток по предопределённому пути увядания и смерти, и универсальной системой для достижения замедления старения могут стать похожие на часы генные осцилляторы.
«Мы установили связь между архитектурой генных сетей и клеточным долголетием, позволяющую замедлять старение с помощью рационально спроектированных генных цепей», — отмечают учёные в своей статье.
Во время своего исследования команда КУСД, изучив дрожжевые клетки Saccharomyces cerevisiae как модель старения человеческих клеток, разработала и применила микрофлюидику и замедленную микрокиносъёмку для отслеживания процессов старения на протяжении всей клеточной жизни.
В текущем исследовании продолжительность жизни синтетически перестроенных и состаренных под управлением синтетического осциллятора дрожжевых клеток увеличилась по сравнению с контрольными клетками, которые старели в нормальных условиях, на 82%. Зафиксировано, отмечают учёные, «наиболее выраженное увеличение продолжительности жизни дрожжей, которое мы наблюдали при генетических изменениях».
«Наши осцилляторные клетки живут дольше, чем любой из самых долгоживущих штаммов, ранее идентифицированных посредством объективного генетического скрининга», — подчёркивает Хао.
«Наша работа представляет собой пример проверки концепции, демонстрирующий успешное применение синтетической биологии для перепрограммирования процесса клеточного старения, — утверждают авторы статьи, — и может стать основой для разработки синтетических генных цепей, позволяющих эффективно увеличивать продолжительность жизни более сложных организмов».
В настоящее время команда расширяет свою деятельность за счёт исследования старения различных типов человеческих клеток, включая стволовые клетки и нейроны.
В исследовательскую группу входят Чжэнь Чжоу (Zhen Zhou), Юйтин Лю (Yuting Liu), Юшень Фень (Yushen Feng), Стивен Клепин (Stephen Klepin), Лев Цимринг (Lev Tsimring), Лоррейн Пиллус (Lorraine Pillus), Джефф Хасти (Jeff Hasty) и Нан Хао. Работая в КУСД, они представляют кафедру молекулярной биологии Школы биологических наук, Институт синтетической биологии, Онкологический центр Муров (Медицинский центр КУСД) и кафедру биоинженерии Шу Цяня (Shu Chien) — Джина Лея (Gene Lay) (Инженерная школа Джейкобса).
