Частное биотехнологическое предприятие заявило, что впервые вне Китая объединило CRISPR, инструмент редактирования генома, и терапию стволовыми клетками для лечения человека.
Vertex Pharmaceuticals и CRISPR Therapeutics заявили, что продвинулись на шаг вперёд в лечении пациента с бета-талассемией, использовав терапию CRISPR/Cas9-модифицированными гемопоэтическими стволовыми клетками. Разработчики назвали этот вид терапии — CTX001.
Клинические исследования новой терапии только начались, но пока всё идёт хорошо.
Гемоглобин человека является тетрамером, то есть состоит из 4 протомеров. У взрослого человека они представлены полипептидными цепями α1, α2, β1 и β2. Такой гемоглобин называют гемоглобином A.
Фетальный гемоглобин (гемоглобин F) — форма гемоглобина, которая естественно присутствует у новорождённых, но впоследствии заменяется взрослой формой (гемоглобином A). Гемоглобин F — также как и гемоглобин A является тетрамером, но состоит из двух α-цепей и двух γ-цепей глобина. Этот вариант гемоглобина есть и в крови взрослого человека, но в норме он составляет менее 1 % от общего количества гемоглобина крови взрослого и определяется в 1-7 % от общего числа эритроцитов крови. Однако у плода эта форма гемоглобина является доминирующей, основной. Иногда фетальный гемоглобин сохраняется у взрослых, обеспечивая защиту людям с серповидноклеточной анемией и бета-талассемией.
Серповидноклеточная анемия связана с мутацией гена HBB, стимулирующей производство аномального гемоглобина S, в молекуле которого вместо глутаминовой кислоты в шестом положении β-цепи находится валин. В условиях гипоксии гемоглобин S полимеризуется, в результате чего эритроциты приобретают серповидную форму. Спектр симптомов серповидноклеточной анемии чрезвычайно широк, от повышенной утомляемости и отёчности до язв на ногах, закупорки сосудов в печени и селезёнке и слепоты, подверженности инфекциям, задержек в развитии.
Бета-талассемия возникает из-за дефекта гена бета-глобина, обеспечивающего синтез полипептидных бета-цепей в структуре гемоглобина. Вскоре после рождения организм переходит от производства цепей гамма-глобина, которые соединяются с цепями альфа-глобина для продуцирования фетального гемоглобина (гемоглобина F), к производству бета-глобиновых цепей. Бета-глобиновая цепь соединяется с цепями альфа-глобина для продуцирования взрослого гемоглобина (гемоглобина A). Дефект гена бета-глобина приводит к уменьшению количества бета-глобиновых цепей у людей с бета-талассемией. При этом наблюдается избыток свободных цепей альфа-глобина. Избыточные альфа-цепи глобина не образуют тетрамеры, а связываются с мембраной эритроцитов и повреждают её. Это приводит к разрушению эритроцитов селезёнкой и уменьшению количества эритроцитов в организме. Организмы людей с бета-талассемией могут продолжать производить цепи гамма-глобина в попытке увеличить количество гемоглобина F и компенсировать дефицит гемоглобина A.
Симптомы талассемии также варьируют: от анемии, одышки, утомляемости, до изменения формы костей черепа, увеличения печени, физического и умственного недоразвития.
Обычно бета-талассемию лечат с применением регулярных переливаний крови.
Создатели CTX001 предложили другой подход. Они получили из образцов периферической крови пациента гемопоэтические стволовые клетки (предшественники клеток крови) и с помощью CRISPR/Cas9 отредактировали их геном так, чтобы увеличить уровень производства фетального гемоглобина в эритроцитах пациента.
Созданные с помощью CRISPR/Cas9 клеточные элементы крови способны производить много фетального гемоглобина, они переносят больше кислорода и могут быть возвращены в кровообращение пациента.
Важно, что не новые, посторонние гены вводятся в клетки, а производится изменение собственной генетической информации пациента с целью активировать собственный же ген для производства собственного фетального гемоглобина. Также не происходит и редактирования гамет (яйцеклеток или сперматозоидов), которое привело бы к наследуемыми изменениями, затрагивающим каждую клетку организма, — применяемая в CTX001 генная модификация затрагивает только целевые клетки.
«Это огромный прогресс в изучении CTX001, и мы рады сообщить, что вылечили первого пациента с бета-талассемией при клиническом испытании, — говорит доктор Самарт Кулкарни (Samarth Kulkarni), руководитель CRISPR Therapeutics. — Лечение первого пациента в этом исследовании является важной научной и медицинской вехой и началом наших исследований по оправданию надежд на CRISPR/Cas9 как на новый класс терапии, который может трансформировать лечение тяжёлых заболеваний».
В ближайшее время, в середине 2019 года, начнётся первая фаза клинических испытаний применения CTX001 и для лечения серповидноклеточной анемии. Учёные уже выбрали пациента, на котором будет испытана терапия.
«Бета-талассемия и болезнь серповидного изменения эритроцитов — это тяжёлые, угрожающие жизни болезни, и мы рассчитываем на лечение вне организма с помощью CTX001 с целью создания однократного лечебного воздействия», — добавляет доктор Дэвид Альтшулер (David Altshuler).
