Известно, что мозг неандертальца по объёму не уступал, а может даже превосходил мозг современного человека. А чем, кроме размера, наш думательный орган отличается от неандертальского? У учёных есть две возможности ответить на этот вопрос. Во-первых, можно сравнивать эндокраны — слепки внутренней полости черепа, которые дают представление об общей форме мозга. Увы, такой подход ничего не говорит о внутреннем строении, тем более на микроуровне.
Тут своё слово может сказать второй подход, ставший возможным не так давно: сравнение генетических последовательностей. Ведь у нас есть неандертальская ДНК, её можно сравнивать с ДНК современного человека, выявлять отличия и пытаться разобраться: как они могли отражаться на функционировании всего организма и мозга в частности?
Важно, что нам нужны не просто отличия, а отличия, которые каким-то образом влияют на работу генов. Таких отличий учёным пока что известно не так много. В 2021 году мы уже рассказывали об исследовании гена NOVA1 — его сапиентный вариант отличается от неандертальского на одну-единственную мутацию. Функционирование NOVA1 проверяли с помощью «церебральных органоидов» — крошечных моделей человеческого мозга, которые выращивают из стволовых клеток.
Теперь вышла публикация, авторы которой, в том числе известнейший палеогенетик Сванте Паабо, занялись другим любопытным геном — TKTL1 (транскетолазоподобный белок 1). Этот ген работает в новой коре головного мозга эмбрионов, участвуя в развитии нескольких классов клеток, в том числе т.н. базальных предшественников (BP) — клеток, из которых образуются нейроны. Этот класс клеток в свою очередь делится на два типа — базальные промежуточные предшественники (bIPs) и базальная радиальная глия (bRG). Оба типа в результате деления порождают нейроны коры головного мозга, однако bRG делают это эффективнее, производя больше нейронов. Показано, что у млекопитающих с маленьким мозгом без извилин, типа мышей, bRG составляют только 10% базальных предшественников, однако у более продвинутых зверей, типа хорьков и тем более приматов, их доля возрастает до 50%. Это считают возможной причиной усиленного развития неокортекса в линии, которая привела к появлению человека.
А особенно ген TKTL1 примечателен тем, что практически у всех ныне живущих людей встречается его вариант, отличающийся на одну аминокислоту от варианта неандертальцев, денисовцев и современных человекообразных обезьян: в одной из позиций, где у сапиенсов стоит аргинин, у всех прочих находится лизин. Соблазнительно предположить, что эта мутация в TKTL1 играла некую роль в эволюции неокортекса человека. Как бы это проверить?
Авторы исследования проделали фантастическую работу. Сначала эксперимент проводился на мышах. Надо сказать, что в неокортексе мышей не экспрессируется TKTL1, но это не беда, ведь нужный ген можно добавить методами генной инженерии. Исследователи получили генетически модифицированных мышиных эмбрионов:
• у первого варианта в новой коре экспрессировался hTKTL1 — человеческий вариант гена TKTL1,
• у второго — aTKTL1 (архаический, «неандертальский» вариант),
• третий вариант был контрольным, у него ген TKTL1 отсутствовал.
Плюс к этому, к TKTL1 «пристроили» ген, кодирующий зелёный флуоресцентный белок, чтобы проследить, как будет происходить развитие соответствующих клеток.
За эмбрионами наблюдали в течение нескольких дней и обнаружили, что у обладателей «человеческого» варианта hTKTL1 до 33% возросла доля клеток радиальной глии bRG — тех самых, более эффективных.
У группы эмбрионов с «неандертальским» геном aTKTL1, по сравнению с контролем, заметных изменений не произошло: доля клеток bRG у них составляла обычные 10%.
Проверив свою гипотезу на мышах, исследователи переключились на хорьков — млекопитающих с более крупным мозгом, обладающим извилинами. Аналогичным образом получив ГМО-эмбрионы хорьков, авторы публикации обнаружили тот же эффект: у носителей «человеческого» варианта гена в четыре раза возросло число клеток bRG. Мало того: у тех эмбрионов, у которых уже сформировались складки новой коры головного мозга, увеличилась площадь поверхности неокортекса; возросли размеры извилин. Таким образом, сапиентный вариант TKTL1 способен влиять на строение коры мозга… у хорьков. Хорошо бы проверить то же самое на человеке.
На человеческих эмбрионах, конечно, делать такие опыты нельзя, но можно поставить эксперимент на выращенной в пробирке живой ткани неокортекса человека. В этой клеточной культуре исследователи «отключили» ген TKTL1, с предсказуемым результатом: процент bRG-клеток в такой ткани резко снизился.
А дальше пригодились наши старые друзья — церебральные органоиды. Учёные взяли эмбриональные стволовые клетки человека, «неандертализировали» («Neanderthalized» — такое выражение использовано в оригинальной статье) в них ген TKTL1 и вырастили из этих клеток «микромозги», которые сравнивали с органоидами — носителями обычного, сапиентного TKTL1.
У неандерталоидных образцов доля клеток bRG оказалась сниженной; более того, упало и содержание нейронов в слое, моделирующем новую кору человеческого мозга. Выходит, и в человеческом мозге увеличение числа кортикальных нейронов — следствие работы hTKTL1.
Авторы исследования пришли к выводу, что более эффективная работа сапиентного варианта TKTL1 неким образом связана с синтезом жирных кислот в мозге человека.
По мысли исследователей, всего лишь одна мутация, произошедшая когда-то у нашего далёкого предка, повлекла увеличение числа нейронов в неокортексе и даже могла заметно повлиять на общую форму новой коры, привести к расширению лобной доли. Ведь показано, что именно в лобной доле экспрессия TKTL1 особенно высока. Авторы публикации теоретизируют: не с этим ли связана более «шарообразная» форма мозга сапиенсов, в отличие от более вытянутой и уплощённой неандертальской?
Красота! Есть лишь один нюанс, не ускользнувший от внимания критиков исследования: среди современных людей изредка, но всё-таки встречается «архаический» вариант гена TKTL1, с лизином вместо аргинина. Его частота 0,1—0,2%, что не так уж мало. Генетик Константин Лесков (США) нашёл в глобальной базе данных ALFA информацию о двухстах таких геномах: в основном это африканцы и европейцы, немного ашкеназов. Почему бы не посмотреть, как устроен мозг этих людей — «неандерталоидных», по логике исследования? Правда, можно было бы сказать, что с высокой вероятностью редкий вариант встречается у этих людей в гетерозиготном виде. Однако ген TKTL1находится на X-хромосоме, так что мужчины — носители архаического варианта — однозначно неандертальцы!
