Исследования показывают, что бактерии с повышенным уровнем метаболизма могут стать более восприимчивыми к антибиотикам.
Бактерии находят много разных способов уклониться от действия антибиотиков. По данным американских Центров по контролю и профилактике заболеваний (U.S. Center for Disease Control), ежегодно как минимум у 2,8 миллиона человек только в США развивается бактериальная инфекция, которая не поддаётся лечению антибиотиками, и более 35 000 человек умирают от таких инфекций.
Большинство мутаций, придающих бактериям резистентность, происходят в генах, на которые нацелены те или иные антибиотики. Другие мутации позволяют бактериям разрушать антибиотики или выталкивать их через клеточные мембраны.
Исследователи Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) определили ещё один класс мутаций, помогающих бактериям развивать лекарственную устойчивость. Изучая бактерию Escherichia coli, они обнаружили, что мутации в генах, участвующих в метаболизме, также могут помочь бактериям избежать токсического воздействия нескольких антибиотиков. Полученные результаты проливают свет на действие антибиотиков и предлагают потенциальные новые пути разработки лекарств, которые могли бы повысить эффективность существующих методов лечения бактериальных инфекций.
— В частности, наша работа указывает на то, что можно повысить эффективность антибиотиков, если ускорить метаболическую реакцию патогена,
Новая работа основана на предыдущем исследовании лаборатории Коллинза, показавшем, что при лечении антибиотиками многие бактерии вынуждены ускорять метаболизм, что приводит к накоплению ими токсичных побочных продуктов. Эти побочные продукты повреждают бактерии и способствуют их гибели.
Однако, несмотря на роль гиперактивного метаболизма в гибели клеток, учёные не обнаружили никаких доказательств того, что это метаболическое давление приводит к мутациям, которые помогают бактериям уклоняться от воздействия лекарств.
Чтобы разобраться в этом вопросе, учёные начали с разведения лабораторного штамма E. coli, а затем «лечили» клетки постепенно увеличивающимися дозами того или иного антибиотика. Через некоторое время исследователи секвенировали геномы бактериальных клеток, чтобы увидеть, какие виды мутаций возникли в процессе «лечения».
В ходе этого опыта команда лаборатории проанализировала множество клеток E. coli и их геномов, это позволило выявить мутации в 24 метаболических генах, в том числе обнаружить гены, связанные с аминокислотным обменом и углеродным циклом — комплексом химических реакций, позволяющим клеткам извлекать энергию из сахара и высвобождать углекислый газ в качестве побочного продукта.
Чтобы проверить, существуют ли ещё мутации, связанные с метаболизмом, исследователи провели второй опыт, в котором заставили клетки перейти в состояние гиперактивного метаболизма. В этих исследованиях бактериям ежедневно давали высокую концентрацию антибиотика при постепенном повышении температуры. Температурные изменения постепенно переводили клетки в очень активное метаболическое состояние. В связи с этим бактерии постепенно вырабатывали устойчивость к препарату.
Затем исследователи секвенировали геномы этих бактерий и обнаружили некоторые из тех же мутаций, связанных с метаболизмом, которые они уже отметили в первом опыте, а также дополнительные мутации генов метаболизма. К ним, помимо генов углеродного цикла, относились гены, участвующие в синтезе аминокислот, особенно глутамата. Затем учёные сравнили результаты с базой данных геномов резистентных бактерий и обнаружили многие из тех же мутаций.
После этого исслндователи интегрировали некоторые из этих мутаций в типичные штаммы E. coli и заметили, что скорость их метаболизма значительно упала. Когда эти клетки обрабатывались антибиотиками, для их уничтожения требовались гораздо более высокие дозы. Это, видимо, говорит о том, что, замедлив метаболизм после медикаментозного воздействия, бактерии могут противостоять действию антибиотических препаратов.
Полученные данные, считают исследователи, указывают на то, что принуждение бактерий к гиперактивному метаболическому состоянию может повысить эффективность существующих антибиотиков. Теперь команда лаборатории планирует продолжить изучение того, как именно эти метаболические мутации помогают бактериям избегать воздействия антибиотиков, в надежде найти конкретные мишени для новых лекарств.
