Исследователи из Высшей школы экономики нашли новые способы регуляции ферментов ACE2 и TMPRSS2, играющих ключевую роль в механизме проникновения SARS-CoV-2 в клетки. Они выяснили, что можно целенаправленно снижать количество ACE2 и TMPRSS2, воздействуя на малые некодирующие мРНК. Результаты работы опубликованы 29 июля 2020 года в журнале PLOS ONE.
Ферменты ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) и TMPRSS2 (трансмембранная сериновая протеаза 2-го типа) — это входные ворота в клетку для нового коронавируса. После успешного проникновения вирус, подпитываясь ресурсами клетки, размножается и выходит наружу для инфицирования новых клеток. Исследовательские команды во всём мире экспериментируют с лекарственным воздействием на ACE2 и TMPRSS2 с целью остановить проникновение SARS-CoV-2 в клетки человека.
Помимо этого, фермент ACE2 также играет большую роль в развитии острого респираторного дистресс-синдрома — основной причины смерти больных коронавирусом. Кроме органов дыхательной системы человека ACE2 и TMPRSS2 ярко представлены и в других органах, в частности, в органах пищеварительной системы, почках и печени. Этим объясняется разнообразная симптоматика больных, например, нарушения в работе желудочно-кишечного тракта.
Сотрудники факультета биологии и биотехнологии ВШЭ Степан Нерсисян и Александр Тоневицкий вместе с коллегами из института им. П. А. Герцена (Максим Шкурников), института биоорганической химии им. Шемякина и Овчинникова (Евгений Князев) и немецкого центра исследования рака Хайдельберга (Андрей Турчинович) изучили потенциальные способы воздействия на эти ферменты через молекулы микроРНК.
Они провели биоинформатический анализ доступных данных секвенирования РНК в тканях ключевых человеческих органов. Главная задача заключалась в поиске микроРНК, экспрессия которых значимо отрицательно коррелировала с экспрессиями генов ACE2 и TMPRSS2. В результате учёные нашли такие корреляции, специфичные сразу для нескольких органов.
Исследователи обнаружили, что белок JARID1B способен одновременно воздействовать на экспрессию всех этих семейств микроРНК. Таким образом, был обнаружен новый способ воздействия на ACE2 и TMPRSS2. Увеличение экспрессии JARID1B влечёт за собой уменьшение экспрессии искомых семейств микроРНК, что в свою очередь приводит к повышению экспрессии ACE2 и TMPRSS2. И, наоборот, уменьшая экспрессию JARID1B, можно активировать нужные микроРНК, что в итоге снизит экспрессию ACE2 и TMPRSS2.
«Воздействие на экспрессию генов с помощью микроРНК — хорошо изученный механизм. Однако большинство работ посвящено изучению «одношаговых» взаимодействий. Например, есть исследования о том, как микроРНК напрямую связывается с целевым геном, а также о связи генов и белков, регулирующих микроРНК эпигенетически, — комментирует Степан Нерсисян. — В нашей работе мы объединили эти два шага. Мы нашли непрямое взаимодействие генов (JARID1B с ACE2 и JARID1B с TMPRSS2), протекающее через прямые взаимодействия с молекулами микроРНК. Это позволило выявить нового игрока: JARID1B. Увеличивая или уменьшая его экспрессию, например, посредством лекарств, можно повлиять на экспрессию генов ACE2 / TMPRSS2. Что крайне важно в контексте бушующей пандемии».
Для дополнительной проверки результата авторы проанализировали результаты секвенирования РНК одиночных клеток. Оказалось, что в большинстве человеческих клеток (включая клетки эпителия органов дыхательной системы) экспрессия ACE2 и TMPRSS2 невозможна без экспрессии JARID1B. Теперь важно найти лекарственные препараты, способные целенаправленно влиять на функционирование JARID1B, и проверить их in vitro и in vivo.
