Когда частица хлеба проходит через пищеварительную систему, триллионы микроорганизмов, живущих в нашем кишечнике, помогают организму расщеплять этот хлеб для поглощения питательных веществ. Поскольку организм человека не может переварить определённые вещества, например, крайне важную для него клетчатку, микробы шаг за шагом выполняют химические процессы, которые не может выполнить сам человек.
«Но микробный метаболизм может также и наносить ущерб», — говорит Майни Рекдал (Maini Rekdal), автор исследования, опубликованного в Science. По его словам, микробы в кишечнике могут поглощать лекарства, что приводит к опасным побочным эффектам. Препарат может не достичь своей цели в организме, может стать токсичным, а может просто менее полезным.
Эмили Балскус (Emily Balskus) из Гарвардского университета (Harvard University) и её коллеги по лаборатории описывают в своём исследовании один из первых конкретных примеров, как микробиом может мешать целевому действию лекарства в организме. Они сосредоточились на леводопе (левовращающий изомер диоксифенилаланина, L-дофа), первичном препарате для лечения болезни Паркинсона, и определили, какие бактерии из триллионов видов ответственны за разрушение препарата, и как остановить это вмешательство со стороны микробов.
Болезнь Паркинсона поражает нервные клетки мозга, вырабатывающие дофамин, без которого организм может страдать тремором, мышечной ригидностью и проблемами с равновесием и координацией. L-дофа доставляет дофамин в мозг, чтобы облегчить симптомы. Но только от 1 до 5 % препарата попадает в мозг.
Это число и эффективность препарата варьирует от пациента к пациенту. С момента появления L-дофа в конце 1960-х исследователи знают, что ферменты организма могут разрушать L-дофа в кишечнике, препятствуя проникновению препарата в мозг. Фармацевтическая промышленность ввела новый препарат — карбидопу, чтобы блокировать нежелательный метаболизм L-дофа. Вместе они, казалось, работают.
«Тем не менее, — говорит Майни Рекдал, — метаболизм достаточно сильный, это необъяснимо и он очень отличается от человека к человеку». Такое различие составляло проблему: препарат не только менее эффективен для некоторых пациентов, но и когда L-дофа трансформируется в дофамин вне мозга, он может вызывать побочные эффекты, включая сильные желудочно-кишечные расстройства и аритмию. Если в мозг поступает меньше препарата, пациентам зачастую дают большую дозу для борьбы с симптомами, что потенциально усугубляет побочные эффекты.
Майни Рекдал подозревает, что за исчезновением L-дофа стоят микробы. Поскольку предыдущие исследования показали, что антибиотики улучшают реакцию пациента на L-дофа, учёные предположили, что в этом могут быть виноваты бактерии. Тем не менее, никто не мог определить, какие виды бактерий ответственны за это, как и почему они поглощают препарат.
Команда учёных начала расследование. Отправной точкой была необычная химия L-дофа. Немногие бактериальные ферменты способны осуществить преобразование дофамина. Но достаточно много связывается с тирозином, аминокислотой, похожей на L-дофа. Один из пищевых микробов, встречающихся в молоке и соленьях (Lactobacillus brevis) может расщеплять как тирозин, так и L-дофа.
Используя проект «Микробиом человека» как ориентир, Майни Рекдал и его команда искали в ДНК бактерий, какие кишечные микробы имеют гены для кодирования подобного фермента. Некоторые из них соответствовали критериям, но только один штамм Enterococcus faecalis (E. faecalis) всегда съедал всю L-дофа.
Это открытие является первым убедительным доказательством связи E. faecalis и фермента бактерий (PLP-зависимая тирозиндекарбоксилаза или TyrDC) и метаболизма L-дофа.
И всё же, фермент человека может преобразовывать и преобразует L-дофа в дофамин в кишечнике, карбидопа как раз разработана, чтобы остановить эту реакцию. Тогда почему фермент E. faecalis ускользает от воздействия карбидопы?
Несмотря на то, что человеческие и бактериальные ферменты осуществляют одинаковую химическую реакцию, бактериальная всё же выглядит несколько иначе. Майни Рекдал предположил, что карбидопа не проникает в микробные клетки или небольшая структурная дисперсия может помешать взаимодействию препарата с бактериальным ферментом. Если это так, то методы лечения, направленные против его носителя, могут быть так же неэффективны, как и карбидопа против таких же действий микробов.
Но причина не важна, поскольку Балскус и её команда уже обнаружили молекулу, способную ингибировать бактериальный фермент.
«Молекула отключает нежелательный бактериальный метаболизм, не убивая бактерий. Она нацелена только на несущественный фермент, — говорит Майни Рекдал. — Такое и подобные соединения могут послужить отправной точкой для разработки новых лекарственных препаратов для улучшения терапии L-дофа у пациентов с Паркинсоном.
Команда могла бы остановиться на этом, но они продвинулись ещё дальше, чтобы узнать, каков второй этап микробного метаболизма L-дофа. После того, как E. faecalis преобразует препарат в дофамин, второй организм преобразует дофамин в другое соединение — мета-тирамин. Чтобы найти второй организм, Майни Рекдал подвергал образец фекалий экспериментам, скармливая дофамин множеству микробов, чтобы увидеть, какие из них от этого станут процветать.
В этом эксперименте победила Eggerthella lenta. Эта бактерия потребляет дофамин, производя мета-тирамин в качестве побочного продукта. Такая реакция является сложной для воспроизведения даже для химиков. Ранее ферменты, вызывающие такую реакцию, не были известны.
Побочный продукт метатирамина может способствовать развитию некоторых вредных побочных эффектов L-дофа. Необходимо провести дополнительные исследования. Помимо понимания реакций у пациентов с болезнью Паркинсона, новая химическая реакция вызывает новые вопросы. Зачем бактериям приспосабливаться к дофамину, обычно ассоциируемому с мозгом? Что ещё могут делать микробы из кишечника? Как эта химия влияет на наше здоровье?
«Это говорит о том, что микробы кишечника могут способствовать серьёзным изменениям, наблюдаемых в виде побочных эффектов и эффективности препаратов у различных пациентов, принимающих L-дофа», — говорит Балскус.
Но вмешательство микробов может не ограничиваться L-дофа и болезнью Паркинсона. Изучение их влияния на воздействие медикаментов могло бы способствовать определению, что находится в нашем кишечнике и как они влияют на наше здоровье.
