Радиотерапия — один из наиболее эффективных способов уничтожения раковых клеток и уменьшения опухолей. Около 50 % пациентов с опухолями в желудочно-кишечной полости (печень, поджелудочная железа, толстая кишка, простата и др.) получают этот вид лечения, улучшивший в последние десятилетия показатели выживаемости при раке. Однако интенсивная лучевая терапия повреждает не только опухолевые клетки, но и здоровые клетки кишечника, и это приводит к токсическому эффекту у 60 % пациентов, проходящих лечение. Увеличение токсичности наблюдается после завершения радиотерапии, у 10 % пациентов развивается синдром раздражённого кишечника. Это заболевание, характеризующееся гибелью клеток кишечника и приводящее к разрушению всего кишечника и смерти пациентов.
Повреждение здоровых клеток кишечника — основной недостаток радиотерапии, оно приводит к неэффективности лечения рака и может потенциально вызвать быстрый рецидив опухоли. Но открытие, опубликованное в журнале Science учёными из Испанского национального центра исследования рака (исп. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) может быть полезным для защиты здоровых клеток кишечника от воздействия радиации. То, что учёные исследовали на мышах, в будущем может радикально облегчить людям борьбу с высоким уровнем радиации, как при исследовании и лечении рака, так и в других областях, таких как исследования космоса или атомная энергетика.
Работа группы сосредоточена на URI, белке, функции которого не до конца понятны. Предыдущие исследования показали, что аномальные уровни экспрессии этого белка в некоторых органах могут вызвать рак. Исследование, опубликованное в Science, показывает, что высокий уровень белка URI защищает мышей от индуцированного радиацией повреждения кишечника, в то время как низкий или вовсе необнаружимый уровень данного белка может привести к синдрому раздражённого кишечника и смерти.
«Точные функции URI пока не определены, — говорит Набиль Джудер (Nabil Djouder), руководитель исследования. — Так же, как организм должен поддерживать pH или температуру в определённом диапазоне, уровень URI должен поддерживаться в очень узком окне, чтобы регулировать надлежащее функционирование других белков. Когда уровень URI выше или ниже оптимального, это может способствовать развитию опухоли или защищать от неё, а также других заболеваний, в зависимости от контекста».
Джудер, изучавший долгое время URI, разработал первые генетические модели мышей для изучения функций этого белка у млекопитающих. Его группа отметила, что высокий уровень URI защищает клетки кишечника от повреждения ДНК при выращивании в культуре. Поэтому Джудер и получающая степень Ph.D. Альмудена Чавес-Перес (Almudena Chaves-Pérez) изучили in vivo эффективность защитной функции URI и его способности смягчать последствия воздействия высоких доз облучения, а, следовательно, синдрома раздражённого кишечника.
Для решения этой проблемы были выведены три генетические модели мышей. Это были первые экспериментальные генетические модели мышей, разработанные специально для изучения роли URI и воздействия радиации на кишечник. Одна из них служила контрольной моделью для определения, где именно происходила экспрессия URI в кишечнике, другая модель отражала высокие уровни белка в кишечнике, а третья — пониженный уровень URI в эпителии кишечника.
Контрольная группа мышей показала, что экспрессия URI происходит в конкретной популяции стволовых клеток, расположенной в полости кишечника (также эта полость называется Либеркюнова крипта). URI защищает эти клетки от высоких доз радиационно-индуцированной токсичности. «Мы обнаружили, что после окончания лучевой терапии эти клетки восстанавливают повреждённую ткань, — говорит Шавес-Перес. — В последнее время активно обсуждается вопрос о том, какая популяция стволовых клеток отвечает за эту работу».
После воздействия высоких доз радиации 100 % мышей с высоким уровнем экспрессии URI в кишечнике, выжили с синдромом раздражённого кишечника, в то время как в контрольной группе умерли 70 % мышей. А все мыши с выключенным геном скончались от синдрома раздражённого кишечника.
Шавес-Перес объясняет такой результат: «Данную специфическую популяцию отличает то, что при обычных условиях, когда есть экспрессия гена URI, эти клетки не разрастаются. Следовательно, они не подвержены радиационному повреждению, затрагивающему только разрастающиеся клетки. Однако когда URI отсутствует в данных стволовых клетках, онкоген c-Myc подвергается чрезмерной экспрессии, что приводит к разрастанию клеток и повышает их восприимчивость к радиационному повреждению. В результате эти клетки погибают, кишечник не восстанавливается сам, а затем мышь умирает».
Хотя результаты должны быть подтверждены дальнейшими исследованиями, Джудер считает, что c-Myc ингибиторы могут быть полезны для смягчения радиационно-индуцированного синдрома раздражённого кишечника у пациентов. «Наша работа открывает новые возможности для лечения и профилактики синдрома раздражённого желудка путём ингибирования или устранения c-Myc. Такие ингибиторы снизят летальные побочные эффекты радиотерапии в высоких дозах, что позволит увеличить дозы облучения для эффективного лечения рака и защиты пациентов от синдрома раздражённого кишечника. — Поясняет Джудер. — В дополнение к защите от летальных побочных эффектов излучения, c-Myc ингибиторы используются для лечения рака, что означает, что они могут иметь двойную эффективность».
Исследователям интересно узнать, имеют ли другие органы с регенеративными возможностями, такие как кожа, определённую популяцию стволовых клеток с высоким уровнем URI. Джудер и его группа в настоящее время проводят исследования в этой области.
