Способность дышать кислородом критически важна для нашего выживания. Этот процесс обеспечивается белком гемоглобином, переносящим кислород в крови. Поскольку горный воздух содержит значительно меньше кислорода, чем воздух на равнине, организм сталкивается с необходимостью срочно выработать дополнительный объём гемоглобина — это стресс. Но какую роль стресс на клеточном уровне играет в синтезе переносящего кислород белка?
В статье, опубликованной в журнале Cell Research, группа исследователей из Еврейского университета в Иерусалиме (ивр. האוניברסיטה העברית בירושלים) сообщает об открытии нового механизма, определяющего экспрессию генов гемоглобина. Оказывается, стресс необходим клеткам для того, чтобы вырабатывать гемоглобин.
В процессе синтеза гемоглобина соответствующий участок ДНК сначала транскрибируется в длинную молекулу РНК, содержащую сегменты, которые впоследствии должны быть удалены. Этот процесс известен как «сплайсинг». Только после его завершения РНК превращается в матрицу для синтеза гемоглобина. Группа исследователей под руководством профессора Раймонда Кемпфера (Raymond Kaempfer) из Еврейского университета сообщает, что сплайсинг РНК, переписанной с генов гемоглобина, строго контролируется внутриклеточными сигналами стресса. Это утверждение применимо как к пренатальному периоду развития человека, так и к остальной жизни.
Внутриклеточные сигналы стресса передаются при помощи присутствующего в каждой клетке человеческого организма белка PKR (Protein kinase RNA-activated). Он пребывает в неактивной форме, пока не будет активизирован специфическим фрагментом РНК. Считалось, что такая РНК присутствует только в вирусах. Однако профессор Кемпфер и его коллеги обнаружили, что в незрелой РНК, переписанной с генов гемоглобина, присутствует фрагмент, способный активизировать белок PKR. Пока этот белок не будет активизирован таким способом, сплайсинг (а значит, и процесс синтеза гемоглобина) не начнётся.
«Неожиданно мы открыли совершенно новый механизм, управляющий экспрессией генов гемоглобина через стресс. Внутриклеточный сигнал, используемый для того, чтобы справиться со стрессом, абсолютно необходим для синтеза гемоглобина. Этот сигнал активируется самим геном, связанным с выработкой гемоглобина. Мы давно знали, что сигнал стресса подавляет синтез белков в целом, но в случае с гемоглобином ситуация совершенно иная. Вначале этот сигнал стимулирует выработку гемоглобина, а затем полностью отключается, чтобы запустился массированный процесс синтеза больших объёмов гемоглобина, необходимых для дыхания», — рассказывает профессор Кемпфер, занимающийся в Еврейском университете проблемами молекулярной биологии и онкологических исследований.
Будучи активированным, PKR помещает фосфатный остаток на фактор инициации eIF2-alpha. Последний необходим для синтеза всех белков. Прикрепление фосфатного остатка или фосфорилирование приводит к инактивации eIF2-alpha и остановке выработки белков. Это необходимо клетке, чтобы справиться со стрессом.
Самым неожиданным результатом исследования был тот факт, что активированный PKR должен фосфорилировать eIF2-alpha и что фосфорилированная форма этого фактора играет ключевую роль в формировании структур, необходимых для синтеза гемоглобина. В процессе созревания РНК теряет сегмент, связанный с активацией PKR. Благодаря этому клетка начинает вырабатывать гемоглобин в количествах, необходимых для дыхания. Другими словами, способность РНК активировать PKR носит временный характер, она необходима только для включения процесса сплайсинга.
Группе исследователей удалось продемонстрировать позитивное влияние активации PKR и фосфорилирования eIF2-alpha на сплайсинг необходимой для синтеза гемоглобина РНК. Ранее считалось, что внутриклеточный стресс воздействует на процесс синтеза белков исключительно негативным образом. Понимание, что этот стресс не просто важен, а необходим, может изменить наше понимание процессов синтеза гемоглобина. «Даже на клеточном уровне стресс и способность его преодолевать критически важны для нашего выживания. Связь между стрессом и выживанием известна давно, но теперь мы знаем, что она важна даже для маленьких молекул, переносящих кислород в крови», — говорит профессор Кемпфер.
