Срок жизни клеток — как и организмов — ограничен. Постарев, клетки начинают выделять токсичные молекулы, отравляющие их окружение. Для решения этой проблемы существует специальный механизм, называемый древнегреческим словом «апоптоз». Это процесс, приводящий к гибели постаревшей клетки, запускаемый изнутри. Однако иногда клетки отказываются совершать суицид. Вместо этого они «прячутся» в сердце, лёгких, печени, почках и в головном мозге, где со временем становятся причиной развития болезней. Учёные давно полагают, что такие «дряхлеющие» клетки заставляют нас стареть. Однако избавиться от них, не повредив здоровые ткани, раньше не удавалось.
Решение этой проблемы может содержаться в результатах совместной работы исследователей из Университета Эразма Роттердамского (нид. Erasmus Universiteit Rotterdam) и Института исследования старения Бака (Buck Institute for Research on Aging), опубликованной в журнале Cell. Учёным удалось разработать вещество, которое, будучи введённым в организм мыши, сконцентрировалось на борьбе с постаревшими клетками и при этом не затронуло нормальные.
У животных, получивших новый препарат, улучшился внешний вид шерсти, а также состояние печени и почек. Кроме того, по-видимому, мыши стали энергичнее — после лечения они начали больше бегать в колесе и меньше спать.
Новый препарат представляет собой небольшой пептид, собранный из аминокислот, «строительных блоков» белков. Похожие пептиды уже рассматриваются в качестве средства для лечения ишемического инсульта. Авторы нового исследования планируют в скором времени приступить к изучению безопасности своей разработки с привлечением добровольцев.
Тёмная сторона
Когда мы стареем, в наших клетках накапливаются повреждения ДНК. Хотя для ликвидации мелких ошибок существуют специальные механизмы, со временем нарушений становится слишком много, и у клетки появляется выбор: запустить процесс саморазрушения, стать злокачественной или затаиться в «одряхлевшем» состоянии. Сперва постаревшие клетки считались полезными из-за их способности затруднять формирование опасных опухолей. Однако около 10 лет назад отношение к таким клеткам изменилось.
«Было обнаружено, что постаревшие клетки выделяют огромное количество мусора, они не просто стоят в стороне, но оказывают негативное влияние», — поясняет руководитель исследования доктор Питер де Кейзер (Peter de Keizer). Однако было неизвестно, связана ли эта «тёмная сторона» старых клеток со старением.
В прошлом году учёные из Клиники Майо (Mayo Clinic) вывели линию мышей, генетически модифицированных таким образом, чтобы уничтожать 50—70% присутствующих в организмах постаревших клеток. Эти животные прожили на 20% дольше, чем мыши из контрольной группы. Даже авторы исследования не ожидали, что им удастся получить такой результат. Работа подтвердила, что постаревшие клетки действительно влияют на старение организма. И, если на них удастся повлиять, возможно, процесс старения можно будет замедлить. Вопрос был только в том, как воспроизвести полученный специалистами больницы Майо результат на людях, не прибегая к методам генной инженерии.
Разрушая ограничения
Команда под руководством доктора Кейзера пришла к следующему решению: выяснить, что мешает постаревшим клеткам запустить апоптоз, и восстановить нарушенный механизм. Изучив особенности таких клеток на молекулярном уровне, учёные обнаружили, что определённая поломка в ДНК запускает синтез белка p53. Именно он останавливает программу «клеточного самоубийства». Однако в постаревших клетках присутствует и другой белок, FOXO4, способный остановить работу p53.
Учёные разработали пептид, связывающий FOXO4 и p53 и, таким образом, участвующий в запуске апоптоза. Так как в обычных клетках белок FOXO4 отсутствует или присутствует в очень малых количествах, на здоровые клетки пептид практически не влияет.
Так как обычные пептиды слишком велики, чтобы пройти сквозь клеточную мембрану, команде пришлось воспользоваться специальной технологией, получившей популярность относительно недавно. Так называемые «проникающие в клетку пептиды» (cell-penetrating peptides), как это следует из их названия, способны самостоятельно перемещаться и проникать в клетки — в том числе, в клетки мозга. Важно также то, что проникающие в клетку пептиды проще адаптировать для использования у людей.
Сначала команда исследований протестировала свою разработку на генетически модифицированных мышах, которые старели очень быстро. Хотя на момент начала лечения они находились примерно в середине жизни, физическое состояние животных оставляло желать лучшего. Модифицированных мышей отличала вылезшая местами шерсть, сгорбленная поза, сонливость и субтильность. Но уже после 4 недель лечения произошли существенные изменения.
Изначально исследователи не планировали фокусироваться на состоянии шерсти, но подопытным животным удалось отрастить настолько гладкий и густой мех, что этот факт пришлось включить в отчёты. Кроме того, у мышей восстановилась нарушенная процессами старения работа почек.
Кроме того, если до начала лечения преждевременно состарившиеся мыши предпочитали дремать в своих клетках, то после завершения курса они стали пробегать в колесе около трёх миль. Это примерно в четыре раза больше, чем пробегали животные из контрольной группы, получавшие «лечение», неактивным веществом, использовавшимся для разведения пептида.
Следующим шагом было воспроизведение эксперимента на нормально стареющих мышах. У животных наблюдалось сходное улучшение функции почек. Исследовательское поведение также активизировалось. В другом эксперименте мышам ввели химиотерапевтический препарат, известный своей способностью повреждать ДНК таким образом, что количество постаревших клеток в организме начинает увеличиваться. На этот раз пептид смог защитить печень животных от повреждения и помог им поддерживать массу тела в процессе химиотерапии.
Результаты экспериментов позволили авторам исследования назвать новый пептид «мощным препаратом, способным восстановить утраченное вследствие естественного старения здоровье». Учёные также отметили, что пептид может стать новым орудием борьбы с постаревшими клетками и болезнями, ими вызываемыми.
От мышей к людям
Ввести пептид в человеческий организм гораздо проще, чем создать популяцию генетически модифицированных людей. Однако так как пептиды расщепляются в желудке, по-видимому, препарат придётся получать в форме инъекций. Но ежедневный (или еженедельный) укол — не слишком высокая плата за увеличение продолжительности жизни.
Сложнее разрешить вопросы безопасности. Поскольку новый препарат — если он начнёт использоваться в клинической практике — будет вводиться преимущественно пожилым людям, он должен очень хорошо переноситься. Предыдущие попытки разработки средств для уничтожения состарившихся клеток были признаны неудачными именно из-за серьёзных побочных эффектов.
Сейчас учёные планируют протестировать новый пептид при участии добровольцев, страдающих агрессивной формой рака головного мозга. Маркеры старения у клеток такого типа рака сходны с маркерами «одряхлевших» клеток. Однако сначала исследователи проведут серию экспериментов in vitro, и только если они окажутся успешными, учёные начнут бороться с возрастными заболеваниями у людей.
