Большинство лекарств, используемых современной медициной — малые молекулы естественного происхождения. Отсутствие систематического метода разработки подобных веществ тормозит процесс поиска новых препаратов. Но теперь, вероятно, ситуация изменится — предложен метод, позволяющий разрабатывать новые лекарства на основе уже известных малых молекул.
Малые молекулы могут проникать сквозь клеточную мембрану. В медицине используется их способность связываться с определёнными, чётко установленными, биологическими молекулярными мишенями. С помощью подобных веществ можно, например, блокировать клеточные процессы, необходимые для роста, прогрессирования и распространения раковых опухолей.
Несмотря на интенсивные усилия, новые лекарственные средства появляются сравнительно редко. К тому же большинство известных нам обладающих терапевтическим эффектом малых молекул производятся в природе грибами или бактериями и их трудно получать в достаточном количестве.
Ещё одна проблема — сложность синтеза малых молекул. В природе организмы эволюционировали на протяжении миллиардов лет, чтобы с помощью определённых веществ прицельно воздействовать на конкретные клеточные белковые факторы.
Команде исследователей из Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University) и Института биотехнологии (фин. Biotekniikan instituutti, швед. Institutet för bioteknik) при Хельсинкском университете (фин. Helsingin yliopisto, швед. Helsingfors universitet) удалось разработать новую стратегию, которая, вероятно, позволит создавать и открывать новые низкомолекулярные препараты с ранее недостижимыми свойствами.
Учёных вдохновили уникальные фармакологические свойства двух известных малых молекул-иммунодепрессантов — рапамицина и такролимуса.
Эти структурно схожие вещества достигают терапевтического эффекта через ингибирование mTOR комплекса (рапамицин) и кальциневрина (такролимус). Однако, несмотря на их различные цели, оба средства связываются с цитозольным белком FKBP12.
Авторы работы поставили перед собой задачу «перестроить рапамицин», сохранив те части рапамицина и такролимуса, которые связываются с FKBP12, но изменив оставшуюся половину молекулы, чтобы нацелиться на совершенно новые, ассоциированные с болезнью белки.
В ходе работы был разработан новый метод химического синтеза, который позволил создать большую библиотеку гибридных молекул на основе рапамицина, которые были названы рапафуцинами (rapafucins).
Изучение библиотеки из 45 тысяч рапафуцинов позволило выявить потенциальное лекарство — препарат назван рападоцином, он способен блокировать поглощение аденозина и способствовать восстановлению организма после сердечного приступа или инсульта.
Статья об исследовании опубликована в Nature Chemistry.
