Диагностика рака — крайне востребованная и одновременно сложная область медицины. Вокруг неё существует ряд заблуждений, и в этой статье я попытаюсь развеять часть из них, а также показать, откуда берётся эта сложность, каковы нынешнее положение вещей и перспективы.
Я надеюсь, что статья будет полезна многим неспециалистам, так как практически все сталкиваются в жизни с онкологическими заболеваниями, и очень важно понимать, не пытаются ли вас обмануть те, кто, предлагая «диагностику рака по слюне» или «экспресс-диагностику», наживаются на вашем страхе и незнании.
Необходимо различать скрининг и диагностику рака. Скрининг — это проверка широких слоёв населения, например, в ходе диспансеризации или самостоятельного чекапа (процедуры, когда вас осматривает несколько врачей). Проводимые при скрининге диагностические процедуры могут выявить рак или подозрение на рак, при этом дальше человек отправляется на диагностику. Диагностика, таким образом — это постановка диагноза конкретного заболевания у более узкого слоя населения с высокой группой риска.
Строго говоря, все дальнейшие рассуждения касаются скрининга, который «в народе» часто неверно называют диагностикой.
Раннее выявление рака — крайне важная задача, может быть, самая важная в онкологии. Выявление на ранних стадиях множества болезней, таких как рак молочной железы, простаты, толстой кишки, шейки матки позволяет вылечить большинство пациентов или хотя бы поставить заболевание под контроль. Правда, при некоторых злокачественных заболеваниях ситуация не столь радужная, например, выявление рака поджелудочной железы даже на стадии I в среднем обеспечивает 12—14% пятилетней выживаемости, но это всё равно лучше, чем 1% на стадии IV.
Однако разработка эффективного скринингового теста — непростая задача, о чём свидетельствует небольшое количество таковых (при том, что разновидностей онкологических заболеваний более ста). Эффективный тест — это такая процедура, внедрение которой позволит достоверно повысить выявляемость заболевших на ранних стадиях, начать их своевременно лечить и в конечном итоге снизить смертность. Для широкой популяции это крайне тяжело доказать, и дальше я проиллюстрирую, почему. На сегодняшний день это доказано для пяти-шести тестов: рентген для выявления рака лёгких, маммография для рака молочной железы (с оговорками), гастроскопия для рака желудка, колоноскопия и тест на кровь в кале для рака толстой кишки, Pap-тест на рак шейки матки, визуальный осмотр для рака кожи. Под большим вопросом остаются тесты на белки PSA и CA-125 для определения, соответственно, рака простаты и яичника.
Почему даже такой очевидный метод, как маммография (рентген молочных желёз), вызывает столько проблем и неуверенность в целесообразности его применения для скрининга? Все дело в том, что любой аналитический метод характеризуется такими параметрами, как чувствительность и специфичность, и они никогда не бывают абсолютными, то есть не достигают 100%. Чувствительность — это способность метода давать положительный результат, при том, что на самом деле болезнь есть. Специфичность — способность давать отрицательный результат, если болезни действительно нет. (Попутно замечу, что, таким образом, определение чувствительности и специфичности метода опирается на независимые методы обнаружения болезни, которые сами небезупречны). Чувствительность и специфичность — не независимые величины: как только мы начинаем повышать чувствительность метода, его специфичность снижается, и наоборот. Поэтому необходимо находить разумный компромисс между ними.
Проблема возникает, когда мы пытаемся этими несовершенными методами изучать большие выборки пациентов, у которых распространённость заболевания не очень велика. В итоге получается, что даже если у метода чувствительность 80%, а специфичность — 90,4% (что очень неплохо, и именно таковы параметры маммографии), то из 10 000 протестированных при скрининге женщин (при предположении, что реально болеет 1% обследованных) ошибка метода приведёт к тому, что у 950 здоровых женщин метод даст положительный результат. Помимо стресса для пациентки это означает дополнительные затраты времени и сил на последующую диагностику. При этом действительно больных будет обнаружено 80 человек, а 20 больных — сочтены здоровыми (что ещё хуже). Таким образом, положительный результат в случае маммографии лишь в 7,8% случаев (!) означает рак. Желающих разобраться подробнее в том, почему так происходит, и причём тут теорема Байеса, отсылаю к двум хорошим разборам здесь и здесь.
Помимо указанных выше проблем, нужно учитывать, что рентгеноскопия сама по себе небезопасна и может спровоцировать развитие опухолей. Поэтому необходимы качественные исследования, чтобы показать, что польза превышает риск. Профилактические исследования по снижению смертности всегда требуют большого количества пациентов и очень строгих правил проведения для получения достоверных данных. В прекрасной книге Сиддхартхи Мукерджи (бенг. সিদ্ধার্থ মুখার্জী, англ. Siddhartha Mukherjee) «Царь всех болезней» (The Emperor of all Maladies) описан тернистый путь, который прошла маммография с 1963 года, включавший десятки исследований на сотнях тысяч женщин. В итоге сейчас маммография рекомендуется женщинам старше 40—50 лет раз в один-два года, и польза от неё весьма скромна.
Не менее сложная ситуация и с остальными тестами, например, с раком лёгкого. Исследования, проведённые более чем на 50 000 людях, показали небольшую пользу от применения низкодозной компьютерной томографии по сравнению с обычным рентгеном, при этом у большинства из тех, у кого обнаружены очаги на КТ, и кто отправляется на биопсию, рак не подтверждается.
Относительно неплохие результаты на этом фоне дают программы скрининга рака шейки матки и рака прямой и толстой кишки (колоректальный рак). Скрининг колоректального достоверно эффективен, потому что при диагностике на ранних стадиях 5-летняя выживаемость увеличивается с 68% до 90%. Популяционные исследования, которые показали такую пользу скрининга, включали около 50 000 участников и заняли 15—20 лет. Раннее выявление рака шейки матки по анализу мазка увеличивает 5-летнюю выживаемость с 30% до >90% и снижает заболеваемость инвазивным раком шейки матки в 2—6 раз. Это было установлено после анализа реестров по всему миру до и после введения скрининга по анализу мазков.
Все другие методы скрининга рака, такие как определение рака простаты по белку PSA, рака яичника по CA-125, различные варианты тестирования белков, микроРНК, генного, транскрипционного и эпигенетического материала пациентов в различных сочетаниях пока не подходят для скрининга широких слоёв населения в силу описанных выше проблем с чувствительностью и специфичностью методов. Однако некоторые из них используются (а другие — разрабатываются) для применения в специализированных онкологических диспансерах и клиниках для диагностики как таковой, то есть для постановки точного диагноза, для прогностических целей, для мониторинга успешности терапии.
Необходимо ещё раз подчеркнуть, что польза от метода тестирования не может считаться доказанной, если показаны только его аналитические параметры, такие как специфичность и чувствительность, на образцах, взятых у пациентов с известным диагнозом. Необходимы большие, качественные исследования теста в реальных условиях, когда пациентов сначала тестируют новым методом, потом диагноз подтверждается старым, а в контрольной группе используется только старый метод. Затем измеряют, насколько отличатся выживаемость в этих двух группах. Поскольку средняя выживаемость может достигать 10 и более лет, а аналитические параметры методов неизбежно ухудшаются при переходе к всё большим когортам пациентов, исследования требуют так много людей и получаются такими длительными.
Есть ли надежда на улучшение ситуации, и какие сейчас ведутся разработки в этой области? Разработок довольно много, но большинство из них направлено на улучшение аналитических параметров существующих методов скрининга или на применение у пациентов с положительным результатом скрининга (с подозрением на рак) с целью снижения ложноположительных результатов. Есть и совсем новые разработки, направленные на скрининг тех видов рака, которые выявляются плохо. Однако на горизонте пяти лет не видно ничего, что бы позволило определять на ранних стадиях такие заболевания, как рак почки, поджелудочной железы, печени, желудка, мозга: эти раки до сих пор выявляются случайно, и при этом часто бывают агрессивными. Ранее выявление позволило бы значительно снизить смертность от них. Возможно, одним из перспективных методов будущего скрининга и диагностики злокачественных заболеваний станет изучение экзосом — пузырьков, которые отщепляются от клеток, в том числе, раковых, и включают в себя часть содержимого клетки. Но пройдёт ещё много лет, прежде исследования, которые начались совсем недавно, дадут ответ на вопрос о полезности этого и других подходов.
К сожалению, страх перед онкологическими заболеваниями вкупе с неосведомлённостью людей и неодинаковым качеством онкологической помощи (особенно — первичной, о чём прекрасно рассказывает Илья Фоминцев в своей статье) позволяет расплодиться недобросовестным фирмам, предлагающим услуги по «диагностике» рака. Собственно, меня сподвигла написать эту статью полемика с разработчиком одного из скрининговых тестов — теста на рак по слюне. Несмотря на то, что у разработчика отсутствуют публикации в международных журналах, отсутствуют результаты исследований по реальному внедрению теста, отсутствует разрешение на использование теста в качестве диагностического, он беззастенчиво продаёт такой тест за несколько тысяч рублей, и только в договоре публичный оферты, который нужно отдельно скачать на сайте, можно найти упоминание о том, что тест носит чисто ознакомительный характер и не предназначен для информирования врачебных решений. Хотелось бы предостеречь читателей от попадания в руки шарлатанов: способа выявить все злокачественные заболевания сразу, да ещё и различить их между собой, не существует и ещё долго не появится. Никакой «экспресс-диагностики» рака также не существует, как нет и тестов на рак по капле крови, слюны, линии руки и радужке глаза.
Наконец, что же делать в этой ситуации обычному человеку? Об этом очень хорошо пишет Илья Фоминцев в другой своей статье. Необходимо, во-первых, найти хорошего терапевта, которого вам порекомендовали врачи, заслуживающие доверия. Во-вторых, определить, относитесь ли вы к какой-либо группе риска и необходимо ли вам регулярно проходить скрининг. И только после этого имеет смысл тратить деньги, нервы и силы и начинать систематически проверяться на злокачественные заболевания.
