В 2022 году FDA одобрило 36 новых лекарств — 22 низкомолекулярных вещества и 14 биопрепаратов (плюс четыре лекарства передовой терапии, о них ниже). Это меньше, чем в последние годы, причём за счёт малых молекул.
Из 36 одобренных лекарств 11 — онкологические препараты, 8 — для лечения аутоиммунных заболеваний, 4 — для лечения инфекционных, 3 — расстройств ЦНС, два офтальмологических препарата, один сердечно-сосудистый. 22 препарата (61%) — первые в классе, то есть с новым механизмом действия.
Дальше разберём самые яркие зарегистрированные препараты и клинические новости, а в конце — фундаментальные разработки, которые пока ещё не привели к созданию методов терапии, но наверняка приведут в будущем.
Новое лекарство от шизофрении
Одним из крупных успехов уходящего года стала публикация результатов фазы 3 компании Karuna Therapeutics, которая разрабатывает лекарство от шизофрении. Большинство применяемых сейчас антипсихотиков разработаны до 2010-х годов и эксплуатируют ограниченное число механизмов в мозге (в основном действуя либо через серотониновые, либо через дофаминовые рецепторы) — то есть лекарств с новым механизмом не появлялось уже лет пятьдесят. А новые лекарства нужны: далеко не всем подходят существующие. Учитывая то, какая шизофрения загадочная болезнь, человечество пока не умеет разрабатывать лекарства от неё полностью рациональным путём (когда изучают молекулярный механизм болезни и, учитывая его, делают молекулу), поэтому лекарства разрабатываются по большей части методом проб и ошибок. В данном случае, судя по всему, и компании, и пациентам повезло.
Новый препарат Karuna — комбинация двух действующих веществ, которые, правда, тоже далеко не из новых, но идея их сочетания оригинальна и весьма остроумна. Первое вещество, ксаномелин (агонист мускариновых рецепторов, Рис. 2), было открыто в начале 1990-х, исследовалось по шизофрении и болезни Альцгеймера, однако использования в клинике не нашло по причине токсичности — препарат оказывает антипсихотическое действие, но распределяется по всему организму, действует на мускариновые рецепторы в ЖКТ и вызывает нежелательные явления: тошноту, рвоту, диарею, запоры. Поэтому ученые стали искать другое вещество, которое бы «отменило» эффекты ксаномелина на периферии, но не влияло бы на его действие в ЦНС. И вот удача! Такое вещество нашлось — препарат троспиум, который был запатентован аж в 1966 году и с тех пор использовался для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Троспиум — антагонист мускариновых рецепторов, который при этом не проникает в ЦНС. Он связывается с рецепторами, на которые воздействует ксаномелин, везде, кроме мозга.
Механизм действия позволил добиться успеха в фазе 3 (что бывает далеко не всегда): нежелательные явления хотя и присутствовали, но были достаточно лёгкими — из экспериментальной группы выбыло не больше пациентов, чем из группы плацебо. Причём отсутствовали типичные для других антипсихотиков явления, такие как сонливость, набор веса, моторные нарушения. Эффективность также оказалась на высоте: препарат обогнал плацебо на 9,6 пункта по шкале симптомов шизофрении. Другие конечные точки тоже достоверно улучшились по сравнению с плацебо. Хотя разные исследования сравнивать нельзя, с осторожностью можно сказать, что это не хуже, чем у препаратов на рынке.
Компания опубликует результаты второго исследования в 1 квартале 2023 года, и, если оно будет успешным, подаст досье на регистрацию. Прекрасно, если у пациентов появится ещё одна опция, терапия с новым механизмом действия.
Лёгочный фиброз: надежда есть?
Идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) — редкое неизлечимое заболевание лёгких с высокой летальностью. Идиопатическим он называется потому, что неясно, почему он начинается — известно только, что факторами риска являются курение и возраст. При этой болезни ткань лёгких постепенно заменяется фиброзной (соединительной) тканью, то есть, попросту говоря, шрамами. Внешние симптомы — затруднённость дыхания и кашель, затем добавляется повышенная утомляемость, боль в суставах, потеря веса. В среднем пациенты умирают через 3—5 лет после постановки диагноза.
Пересадка лёгких позволяет снизить смертность, однако это очень дорогая и труднодоступная процедура со своими осложнениями. Хотя за последние десять лет на рынок вышло два препарата, снижающие смертность — нинтеданиб и пирфенидон, — они помогают не всем и вызывают неприятные нежелательные явления, в первую очередь, со стороны ЖКТ. В итоге многие пациенты отказываются от их постоянного приёма. Поэтому для лечения ИЛФ требуются новые средства — и одно из них показало хорошие результаты в раннем клиническом исследовании.
Речь о препарате компании Pliant Therapeutics — пероральном ингибиторе интегринов αᵥβ₁ и αᵥβ₆. Интегрины — это белки на поверхности клеток, отвечающие за взаимодействие клеток между собой и с межклеточным матриксом. Эти интегрины экспрессируются на поверхности фибробластов и эпителиальных клеток и участвуют в процессе образования фиброзов. В частности, они высвобождают TGFβ — сигнальный белок, играющий ключевую роль в патогенезе фиброзов, который связывается со своим рецептором на поверхности эпителиальных клеток и запускает синтез профибротических факторов (коллагена, сигнальных молекул, привлекающих фибробласты и др.). Таким образом, ингибирование этих интегринов должно подавлять фиброзы, однако предыдущие попытки воздействовать на этот путь патогенеза оканчивались неудачей: разработки приходилось прекращать из-за токсичности для людей.
Pliant повезло больше: их препарат вызывал относительно немного нежелательных явлений и при этом снижал скорость развития фиброза лёгких по сравнению с плацебо-контролем. Причем это снижение был тем сильнее, чем выше доза препарата — хороший признак того, что дело действительно в лекарстве. Компания планирует изучить ещё более высокую дозу препарата, а затем перейти к регистрационным исследованиям. Новости хорошие, но надо относиться к ним с осторожностью: во-первых, это раннее исследование и в более крупном исследовании фазы 3 результаты могут быть не такими яркими, во-вторых, препарат всё равно не способен остановить развитие болезни — он лишь задерживает её, но и это сейчас немало.
На фазе 3 по ИЛФ находится также внутривенное антитело компании FibroGen, связывающее CTGF, — сигнальную молекулу, которая вырабатывается в ответ на связывание TGFβ рецепторами эпителиальных клеток (Рис. 3). Ещё один агент в разработке — также внутривенный белок пентраксин-2, который замедляет развитие профибротических клеток. Оба препарата показали неплохие результаты на ранних стадиях клинических исследований, и вскоре мы увидим результаты решающих исследований.
Ещё один препарат для лечения лёгочного заболевания тоже воздействует на цитокины семейства TGFβ — это sotatercept компании Merck&Co, показавший хорошие результаты в фазе 3 по лёгочной артериальной гипертензии. Это заболевание, при котором сужается просвет артерий в лёгких, поднимается давление крови в них, что в итоге приводит к гибели и фиброзу лёгочной ткани. Sotatercept представляет собой химерный белок, состоящий частично из антитела (Fc-домен, отвечающий за длительное нахождение в крови), а частично — из внеклеточного домена рецептора активина (Рис. 4). Sotatercept показал превосходство над плацебо в плане физических способностей пациентов и ряда других критериев. Если препарат будет зарегистрирован, он, по мнению специалистов, может стать одним из главных инструментов лечения лёгочной артериальной гипертензии.
Противоречивый Альцгеймер
«XX2 век» уже писал о препарате адуканумаб компании Biogen, который получил одобрение FDA несмотря на два провальных исследования, отрицательную рекомендацию независимого комитета и собственных биостатистиков. Впрочем, это ему не помогло: американская государственная организация Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS), отвечающая за покрытие лекарств страховкой, отказалась оплачивать лечение адуканумабом за рамками клинических исследований, сославшись на недостаточное соотношение пользы и риска (тем более, что на него была установлена высокая цена в 56 000 долларов США, которую компания потом снизила вдвое).
Во второй половине 2022 года ещё один препарат той же компании Biogen, леканемаб, впервые в истории показал статистически достоверный результат в плане превосходства над плацебо. Однако сразу стал вопрос: означает ли это, что новое лекарство станет кардинальным улучшением для пациентов и мегаблокбастером для компании? Многие эксперты считают, что, к сожалению, нет.
Компания заявляет, что препарат уменьшает снижение когнитивных способностей на 27%. Звучит неплохо, и многие журналисты поспешили назвать результаты «прорывом», но прорыв ли это на самом деле? Более чем по 700 пациентам в группе плацебо и группе препарата наблюдали в течение 18 месяцев. Первичным критерием была восемнадцатибалльная шкала клинической деменции CDR-SB (Clinical Dementia Rating — Sum of Boxes). Как видно на Рис. 5, ухудшения наступили и в группе леканемаба, и в группе плацебо. Разница между группами на момент кончания 18 месяцев наблюдения составила 0,45 балла. 0,45 балла из 18 — это и есть те самые 27% (почти), о которых говорилось в пресс-релизе.
Многие неврологи говорят о том, что эффект слишком мал: в реальных условиях 0,45 балла (в среднем) превратятся в совсем незаметную разницу. Иными словами, хотя эффект статистически достоверен, он не значим клинически. Неясно, что заставило компанию установить такой низкий порог клинической значимости, ведь предыдущие исследования показывали, что различия должны быть не менее 1—2 баллов. И ладно бы препарат был совершенно безопасен: ну почему бы его тогда не дать пациенту — а вдруг поможет (если забыть на время про высокую цену)? Но и здесь проблема — у небольшого количества пациентов, препарат вызывал отёк мозга, в трёх случаях приведший к смерти.
Тем не менее, компания подаёт на ускоренное одобрение в США (это процедура, при которой выдаётся разрешение на продажу, но компания обязуется продолжать исследования, чтобы доказать благоприятное соотношение пользы и риска препарата; адуканумаб был одобрен именно по этой процедуре). Неизвестно, во сколько компания оценит препарат, но институт ICER, занимающийся фармакоэкономическими исследованиями, посчитал, что оправданной для него будет цена в диапазоне 8500—20600 долларов. Формально результаты леканемаба лучше, чем у адуканумаба. Оба препарата воздействуют на бета-амилоидные пептиды, которые образуют бляшки в мозге больных Альцгеймером и явно ассоциированы с заболеванием. Однако множество антител против бета-амилоида уже провалилось, и на самом деле никто не знает, являются ли эти бляшки причиной болезни или сопутствующим фактором. Ну и до понимания патогенеза болезни Альцгеймера так же далеко, как и в случае шизофрении. Впрочем, все антиамилоидные антитела вызывают опасные нежелательные явления у некоторых пациентов, потому что, видимо, удаление бляшек меняет структуру стенок сосудов в мозге.
В следующем квартале мы узнаем, как поведут себя регуляторы в отношении леканемаба — это важный вопрос для всей индустрии.
Хотя с когнитивными нарушениями при болезни Альцгеймера пока справиться не удаётся, в отношении одного из симптомов — ажитации (нервное возбуждение) — в этом году успех есть. Компания Axsome опубликовала результаты фазы 3, в которой показала преимущество своего препарата перед плацебо: в экспериментальной группе риск рецидива ажитации оказался в 3,6 раза ниже. Правда, одобрен препарат будет нескоро: надо дождаться результатов второго исследования, которое окончится только в 2025 году. Лекарство представляет собой комбинацию двух известных веществ — декстрометорфана, входящего в состав сиропов от кашля и антидепрессанта бупропиона. Основным механизмом действия комбинированного препарата считается воздействие на NMDA-рецепторы, которые участвуют в работе памяти. В августе 2022 года лекарство было одобрено для лечения большого депрессивного расстройства.
NASH — большой шаг
«XX2 век» писал о неалкогольном стеатогепатите (NASH) — болезни печени, которая характеризуется накоплением жира, фиброзом и воспалением и пока не поддаётся лечению. Тогда, в 2020 году, хорошие данные опубликовала компания Akero, но они были ранние, на небольшом количестве пациентов, и компания всё ещё продолжает регистрационные исследования. NASH не только тяжёлая для пациентов болезнь с высокой потребностью в терапии — его также называют могилой для разработчиков. С 2020 года четыре поздние разработки в этой области остановлены из-за неэффективности.
Тем ценнее, что под конец 2022 года поступили хорошие новости еще от одной компании — Madrigal, и это уже не шутки: исследование фазы 3 проводилось на 966 участниках на протяжении года. По обоим критериям — суммарной шкале NASH и по улучшению ситуации с фиброзом печени — было достигнуто достоверное отличие от плацебо. Акции компании после объявления компании выросли в три раза, потому что рыночные аналитики не ожидали таких блестящих результатов.
Препарат resmetirom (Рис. 6) — это низкомолекулярное соединение для перорального приема, селективный агонист рецептора тиреоидного гормона THR-β. Этот гормон выделяется щитовидной железой и регулирует процессы обмена жиров в печени. Он взаимодействует с двумя рецепторами в организме — THR-α и THR-β. THR-α в основном экспрессируется в сердце и костях, и воздействие на него приводит к токсичности. Поэтому важно было создать селективный препарат, который бы активировал только THR-β, но не THR-α. Сложность в том, что сайты связывания (место, куда прикрепляется молекула) у этих двух рецепторов отличаются всего одной аминокислотой. Однако медицинским химикам, как мы видим, успешно удалось решить эту задачу.
Препарат может быть одобрен уже в 2023 году, но компания будет продолжать исследования, чтобы оценить влияние препарата на клинические конечные точки — цирроз, потребность в трансплантации печени и смерть.
Успехи генной и клеточной терапии
Этот год стал переломным для генной и клеточной терапии. После довольно длинного перерыва сразу несколько продуктов были одобрены в США и ЕС. Генная терапия позволяет одним уколом исправить генетический дефект и в ряде случаев потенциально привести к излечению или хотя бы к остановке развития болезни. Правда, пока она одобрена только для редких заболеваний, где причина — дефект одного гена.
В ЕС одобрение получила генная терапия редкого заболевания дефицита AADC (Aromatic L-amino acid decarboxylase). AADC — это фермент, который отвечает за синтез дофамина нейронами, и его дефект приводит к задержкам развития и моторным нарушениям. Генная терапия компании PTC Therapeutics на основе вирусного вектора AAV2 с геном AADC, вводимая под оболочки спинного мозга, позволила 14 из 20 пациентов научиться держать голову, а 12 из 20 — сидеть без посторонней помощи. Обычно при такой болезни это невозможно.
В США одобрена генная терапия гемофилии В, а в ЕС — гемофилии А. Про оба препарата «XX2 век» писал раньше, но с тех пор накопились данные долговременного наблюдения, которые позволяют говорить о том, что пациенты на много лет избавлены от необходимости лечиться дорогостоящими и не слишком безопасными препаратами заместительной терапии. Препарат для лечения гемофилии В стал самым дорогим лекарством, один укол стоит 3,5 млн долларов США. Как сказано в заявлении компании CSL Behring, которая занимается коммерциализацией лекарства, такая цена оправданна, потому что позволяет сэкономить на лекарствах в долгосрочной перспективе.
Одобрение в США, наконец, получили и два продукта компании bluebird bio, о которой «XX2 век» пишет постоянно, потому что эта компания — один из первопроходцев генной терапии. Правда, в 2022 году компания чуть не обанкротилась, но ее спасло то, что FDA выдало одобрение на препараты Skysona и Zynteglo для лечения церебральной адренолейкодистрофии и бета-талассемии, соответственно. Оба препарата ранее были зарегистрированы в ЕС, однако компания установила на них такую высокую цену ($1,8 млн), что не смогла договориться со страховыми и свернула европейский бизнес совсем. Теперь она попытается продавать свои препараты в США по цене $3 и $2,8 млн, и дальнейшая судьба компании зависит от того, насколько хорошо это у неё получится.
Под конец года в США был одобрен ещё один продукт для генной терапии — Adstiladrin компании Ferring. Это вирусный вектор, несущий ген интерферона-2b для лечения одной из форм рака мочевого пузыря. Препарат вводится в пузырь с помощью катетера и помогает иммунной системе пациента справиться с опухолью. После одного введения опухоль исчезла у 51% пациентов, причем у 46% ответивших на терапию она не вернулись в течение года после терапии.
Наконец, в ЕС одобрили первую аллогенную (то есть полученную из донорских клеток) Т-клеточную терапию. До сих пор одобренные Т-клеточные терапии (речь идёт о CAR-T, о которых «XX2 век» много раз писал) были аутологичными, то есть их получали из клеток самого пациента (кстати, очередной такой продукт китайской компании Legend Bio для лечения множественной миеломы одобрен в США в феврале 2022 года). Изготавливать аутологичные клетки дорого, долго и не всегда получается, зато клетки с высокой вероятностью не отторгаются и долго остаются в организме после введения. Аллогенные клетки лишены недостатков аутологичных — их можно сколько угодно приготовить заранее — но пока не удавалось добиться достаточной персистентности (то есть долговременного присутствия в организме), потому что иммунная система пациента их уничтожает. Компании Atara Therapeutics впервые удалось добиться регистрации аллогенных Т-клеток, правда, по довольно узкому показанию: осложнения после пересадки костного мозга, связанные с активацией вируса Эпштейна—Барр. Но лиха беда начало — в разработке (Рис. 7) много аллогенных клеточных терапий, и их время, вероятно, ещё настанет.
Онкология: новые мишени
Те, кто занимаются онкологией, с лёгкостью вспомнят такие мишени онкологических препаратов, как HER2, VEGF или многочисленные киназы типа Bcr-Abl и CDK4. Поиск новых мишеней идёт постоянно, однако большинство гипотез, как известно, проваливается на разных стадиях доклинического и клинического тестирования. Тем приятнее, когда валидированных (в данном случае — проверенных клинической практикой) мишеней становится больше. В этом году опубликованы хорошие результаты для антитела, действующего на белок клаудин 18.2. Это белок, отвечающий за межклеточные контакты, причём его уровень при раках часто повышен. Японская компания Astellas объявила об успехе фазы 3 антитела zolbetuximab, да ещё в очень сложном для лечения показании — метастатический рак желудка или гастроэзофагеального соединения (соединение между желудком и пищеводом). Любопытно, что открыли эту мишень те же люди, которые разработали всемирно известную блокбастерную вакцину от COVID-19 Pfizer/BioNTech — супружеская пара немецких учёных турецкого происхождения Угур Шахин (Uğur Şahin) и Озлем Тюреджи (Özlem Türeci). Теперь, уже в BioNTech, они занимаются разработкой препарата на основе мРНК против клаудина 18.2.
За последние годы в лечении множественной миеломы достигнуты значительные успехи — в частности, вышли на рынок средства клеточной терапии CAR-T, направленные против мишени ВСМА (о чём «XX2 век» писал), а в 2022 году — биспецифическое антитело против той же мишени. Но у большинства пациентов всё равно возникает рецидив, устойчивый к предыдущим линиям терапии, поэтому новые лекарства требуются и постоянно разрабатываются. Большая часть направлена на известные мишени, такие как BCMA или CD38, но в этом году опубликованы результаты раннего исследования лекарства против новой мишени — GPRC5D компании Janssen (подразделение Johnson&Johnson). Препарат тоже представляет собой биспецифическое антитело, связывающее, с одной стороны, GPRC5D на клетках миеломы, с другой — CD3 на Т-лимфоцитах. Они активируются, сближаются с миеломными клетками и уничтожают их. В исследовании фазы 1/2 приняло участие 288 пациентов, которые до этого получили от 2 до 13 (!) линий терапии. На терапию ответили 73% пациентов — это очень хороший результат для такой тяжёлой популяции. Будем надеяться, результаты подтвердятся в последующих исследованиях, а между тем компания уже подала заявку на ускоренную регистрацию препарата.
Диабет 1 типа — можно отложить?
Компания Provention Bio получила одобрение FDA на уникальный препарат — антитело, которое продлевает независимость диабетиков от инсулина. Речь идёт о диабете 1 типа, который как раз и называют инсулин-зависимым. Эта зависимость наступает неизбежно, но не сразу. При этом типе диабета в силу неясных пока причин иммунная система начинает атаковать клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин. Но они не разрушаются сразу, поэтому на первых двух стадиях симптомов диабета еще нет (Рис. 8). Препарат teplizumab применяется на второй стадии, когда уже есть антитела против антигенов поджелудочной железы, есть нарушения уровня глюкозы, но еще нет симптомов диабета, таких как усиление жажды и голода, повышение частоты мочеиспусканий, потеря веса, инфекции кожи и мочевыводящих путей и т.д.
Teplizumab, разработанный компанией MacroGenics, представляет собой антитело, которое связывается с рецептором CD3 на поверхности Т-лимфоцитов, и снижает аутоиммунный ответ против клеток поджелудочной железы. Конечно, оно действует на любые Т-лимфоциты, поэтому возможны осложнения в виде инфекций и падения уровня лимфоцитов. Тем не менее, в исследовании на 76 пациентах наступление симптомов диабета в среднем происходило на 25 месяцев позже у тех, кто получал препарат, по сравнению с плацебо.
Примечательно, что раньше MacroGenics совместно с Eli Lilly провалила фазу 3, после чего права на препарат купила Provention Bio, провела исследование, чтобы понять, кто из пациентов отвечает на терапию лучше всего, и включила в ключевое исследование только их. Отличный пример грамотного, научно обоснованного подхода к разработке!
Другие одобренные препараты и клинические новости
Объявлены новые данные по препарату tirzepatide (компания Eli Lilly) для лечения ожирения (см. заметку об этом).
FDA одобрило использование клеточной терапии CAR-T Yescarta (Gilead/Kite) для пациентов на второй линии В-клеточной лимфомы. Это важный шаг, потому что все остальные CAR-T применяются сейчас только на третьей линии, то есть после того, как не помогла сначала терапия лекарственными препаратами, а потом трансплантация костного мозга (ТКМ). В клиническом исследовании Yescarta сравнивалась напрямую с ТКМ и показала убедительное превосходство над ней: на терапию ответили 83% пациентов в группе Yescarta против 50% в группе ТКМ, а риск прогрессирования или смерти снижался примерно вдвое. Достигнутый успех поменяет парадигму лечения этого типы лимфомы впервые за десятилетия.
Одобрен один из немногих препаратов для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС) — болезни, ставшей знаменитой благодаря Стивену Хокингу. Механизм развития БАС неясен, поэтому создавать лекарства от него очень сложно. В США есть всего два препарата — рилузол и эдаравон, которые немного замедляют развитие заболевания и несколько продлевают жизнь пациентов (в России эти препараты не зарегистрированы). Третий, Relyvrio компании Amylyx, в исследовании длиной 24 недели показал разницу с плацебо в 2 пункта по 48-балльной шкале. FDA хотело сначала отказать в регистрации, но после дополнительного анализа, показавшего благоприятное влияние на выживаемость, а также петиции пациентов и врачей, одобрение было получено. Цена впечатляет — 158 000 долларов в год, но больных БАС мало (около 5000 в США), так что страховая система США может себе позволить и не слишком эффективный препарат за такие деньги. Препарат представляет собой комбинацию двух известных молекул: натрия фенилбутирата и тауроурсодезоксихолевой кислоты. Оба препарата применяются по совсем другим показаниям, но вместе оказались способны положительно воздействовать на моторные нейроны, страдающие при БАС. Компания сейчас проводит долгосрочные исследования эффективности, и препарат останется на рынке, только если они окажутся успешными.
Компания Moderna объявила об успехе раннего исследования мРНК-препарата для лечения меланомы.
Компания Prometheus в исследованиях фазы 2 добилась успеха с препаратом для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). ВЗК объединяет болезнь Крона и язвенный колит — хронические аутоиммунные заболевания кишечника, отличающиеся локализацией и характером язв. Большинству пациентов помогают противовоспалительные и иммуносупрессорные таблетки, но в тяжелых случаях стандартом терапии являются биопрепараты (в частности, мегаблокбастеры Хумира и Стелара). Препарат компании Prometheus представляет собой антитело против новой мишени, TL1A — белка, экспрессирующегося на различных клетках иммунной системы. В исследовании по язвенному колиту у 26,5% пациентов через 12 недель наблюдалась ремиссия, против 1,5%. В исследовании по болезни Крона ремиссия была у 49,1% (тогда как обычно у таких пациентов уровень ремиссии 16%). Антитело против той же мишени разрабатывает Pfizer, и результаты Prometheus выглядят как минимум не хуже, хотя Pfizer обгоняет маленькую компанию по времени. Впрочем, второй продукт на таком конкурентном рынке — это тоже весьма привлекательный кусок пирога.
Синтетические мышиные эмбрионы из стволовых клеток
Учёным из Института Вейцмана в Израиле удалось вырастить мышиные эмбрионы в пробирке не из оплодотворенной яйцеклетки, а из стволовых клеток. «XX2 век» уже публиковал несколько подобных новостей, впервые ещё 2018 году (тогда учёные растили эмбрионы только до стадии бластоцисты, а потом пересаживали в настоящую матку мышей).
Новая работа основывается на предыдущем успехе учёных, когда им удалось дорастить обычные эмбрионы в искусственной матке до 11 дня. Отличие эксперимента, работа по результатам которого опубликована в сентябре 2022 года в Cell, состоит в том, что использовались культивированные эмбриональные стволовые клетки, часть из которых были генетически модифицированы и производили белки (транскрипционные факторы Cdx2 и Gata4, Рис. 9), которые направляют клетки на нужный путь развития.
Успех может показаться не таким ярким: только 50 из 10 000 клеточных агрегатов самоорганизовались и дали эмбрионы, и единицы из них дожили до середины девятого дня (при мышином сроке беременности в 20 дней), когда у них сформировалась нервная трубка, а сердце начало биться и качать кровь. Однако надо помнить, что это один из первых экспериментов такого рода и важнейшая ступень для сбора информации о том, что происходит в клетках во время эмбриогенеза.
До выращивания людей таким образом ещё очень далеко, но технически непреодолимым это уже не кажется, что заставляет исследователей и общество задумываться об этических вопросах. Пока что учёные планируют научиться выращивать таким образом органы для трансплантации. Кроме того, эмбриональные стволовые клетки — бесценный источник для экспериментов по эмбриогенезу в искусственных условиях: если на каждый эксперимент с участием естественных эмбрионов и яйцеклеток нужно получать разрешение этического комитета, то с клеточными культурами можно экспериментировать сколько угодно.
Раковые клетки прячутся друг внутри друга
Как известно, раковые клетки могут быть очень устойчивы к терапии: в ответ на внешние губительные воздействия они запускают эволюционные программы, помогающие им избегать действия радиации или лекарств. Поэтому во многих случаях происходят рецидивы онкологических заболеваний, причём частно более устойчивые к терапии.
Однако в ходе исследований учёные заметили, что в одной из мышиных моделей опухоли после лечения и рецидива были практически такие же, как до лечения, и обладали такой же уязвимостью, как первоначальные. Как же так может быть? Оказалось, что эти хитрые раковые клетки прячутся внутри других раковых клеток (Рис. 10)! Причём наибольшей способностью обладали клетки опухолей кишечника и яичников, но не поджелудочной железы и не лимфомы. Остальные проявляли эту способность в разной степени. Интересно, что внешние клетки со временем разрушались под действием Т-клеточной атаки, но внутренние часто могли выжить.
Теперь исследователи пытаются предположить, какие агенты могут препятствовать проникновению одних клеток в другие, и испытать их совместно с имеющейся терапией, чтобы понять, можно ли повысить её эффективность.