Сотрудники биологического факультета МГУ, ИБХ РАН и ЦНТИ ИБХ РАН приняли участие в исследовании, которое может дать начало разработке перспективного лекарственного препарата.
Статья о проведённой работе опубликована в журнале Angewandte Chemie International Edition.
Большинство известных на сегодняшний день антибиотиков открыто в их «золотую эру» — 1940—1960-е годы. Тогда их использование стало революционным прорывом в медицине, позволяя лечить ранее смертоносные заболевания. Сейчас быстрое развитие микробной устойчивости (антибиотикорезистентности) требует постоянного введения в клиническую практику новых активных соединений. Новые антибиотики в основном разрабатываются путём модификации существующих соединений, а открытия новых типов антибиотиков чрезвычайно редки. Последним введённым в практику природным антибиотиком нового класса был липопептид даптомицин, одобренный для использования в 2003 году. Такое замедление прогресса в области поиска новых препаратов тревожит специалистов и они ищут новые методы поиска и изучения веществ, которые могут оказаться новыми типами антибиотиков с оригинальным механизмом действия.
Многие природные молекулы хоть и являются небольшими (низкомолекулярными) соединениями, имеют сложное устройство и характеризуются наличием большого количества потенциальных энантиомеров. Установление их точной химической и пространственной структуры невозможно без применения передовых методов структурной биологии — ЯМР-спектроскопии или рентгеноструктурного анализа.
В совместном исследовании биологов МГУ и их коллег было открыто новое семейство природных антибиотиков, производимых почвенными бактериями стрептомицетами.
Были выделены два основных компонента антибиотического комплекса, названные гауземицинами А и В, и с помощью метода ЯМР-спектроскопии выяснена их химическая и пространственная структура. Гауземицины обладают выраженной селективной активностью против грамположительных бактерий. Они имеют удивительную, ранее не описанную структуру: содержат уникальное циклическое пептидное ядро, жирнокислотную цепь и остаток углевода — арабинозу, и поэтому их можно отнести к липо-глико-пептидам. С точки зрения биоорганической химии, к необычным структурным особенностям гауземицинов также можно отнести гликозилирование тирозина арабинозой, N-ацилирование боковой цепи орнитина, а также присутствие редких и новых аминокислот: хлорированного кинуренина и 2-амино-4-гидрокси-4-фенилмасляной кислоты.
Один из ведущих преподавателей программы «Структурная биология» биологического факультета МГУ, руководитель лаборатории ИБХ РАН, профессор Захар Шенкарев пояснил:
«Основные трудности в установлении структуры были связаны с наличием нестандартных остатков с неизвестной стереохимией. Как раз для решения этой проблемы мы и применили ЯМР-спектроскопию высокого разрешения. Задача была решена с использованием единственного на территории России ЯМР-спектрометра с резонансной частотой 800 МГц с криодатчиком повышенной чувствительности. Менее «мощные» приборы не позволили бы разобраться в сложных спектрах гауземицинов».
Коллектив исследователей также охарактеризовал кластер генов, предположительно ответственный за биосинтез гауземицинов, и исследовал механизм действия этих антибиотиков. Оказалось, что гауземицины действуют на мембрану бактерий, однако точно определить мишень действия этих антибиотиков в мембране пока не удалось. Но уже сейчас понятно, что механизм действия гауземицинов отличается от ранее описанных гликопептидов и липопептидов, а также от антибиотиков, нарушающих биосинтез клеточной стенки бактериальных клеток.
Работа выполнена учеными из МГУ, Института антибиотиков им. Гаузе и Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова (ИБХ РАН), Института Цитологии РАН, Сколковского института науки и технологий, ФИЦ «Биотехнология» РАН, Института органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН, Центрального НИИ туберкулеза и Московского физико-технического института.
