Распространённая генетическая мутация в ключевом ферменте, участвующем в метаболизме алкоголя, увеличивает вероятность повреждения клеток при употреблении спиртного. Это было показано в проведённом на медицинском факультете Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine) эксперименте на клеточных культурах, взятых у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Почему некоторые люди после того, как «приняли на душу», краснеют лицом? Всё дело в ферменте под названием ацетальдегиддегидрогеназа (она же альдегиддегидрогеназа-2, АлДГ2), а если быть точнее, в его определённой мутации. Этот фермент, находящийся в печени человека, катализирует окисление ацетальдегида, и таким образом «регулирует скорость опьянения». При соответствующей мутации в гене, кодирующем этот фермент, его активность значительно снижается, и метаболизация алкоголя замедляется. А это, в свою очередь, приводит к накоплению в организме ацетальдегида, токсичного метаболита алкоголя. Реагируя на это, кожа краснеет, а в организме запускаются воспалительные процессы.
Мутация распространена среди населения Восточной Азии (в том числе, Востока России). Покраснение от алкоголя при такой мутации в англоязычном мире называют «азиатским свечением» (Asian glow).
Согласно главному автору исследования, опубликованного 12 декабря в журнале Acta Neuropathologica Communications, профессору химической и системной биологии Дарие Мохли-Розен (Daria Mochly-Rosen), мутация встречается у 560 миллионов человек, то есть, у ~8% населения мира. Регулярно употребляя алкоголь, многие, возможно, неосознанно ускоряют наступление у себя болезни Альцгеймера. По словам исследовательницы, если мы поймём, как связаны алкоголь и гены, отвечающие за болезнь Альцгеймера, то сделаем большой прорыв в медицине.
Сначала было… исследование на клеточных культурах
В предыдущих эпидемиологических исследованиях населения Восточной Азии уже выдвигалось предположение, что мутация АлДГ2*2 и болезнь Альцгеймера могут быть связаны, но были и исследования, в которых такой связи не было обнаружено. Чтобы прояснить вопрос, авторы описываемого исследования получили от 20 пациентов с болезнью Альцгеймера клеточные культуры, причём у половины из них была мутация АлДГ2*2, а у другой — не было. Самого фермента в культурах было равное количество. Но так как белок фермента с мутацией обладает сильно пониженной способностью расщеплять ацетальдегид, то результаты воздействия алкоголя на культуры оказались разными. По сравнению с нормальными клетками, клетки с мутацией АлДГ2*2 накапливали больше свободных радикалов и больше 4-гидроксиноненаля — другого токсичного вещества, которое обычно нейтрализуется ферментом.
Свободные радикалы обычно накапливаются в организме во время болезни, при наличии хронического воспаления или стресса. Они, в свою очередь, образуют токсичные альдегиды, которые разрушают органеллы-митохондрии, как раз и содержащие вещество, которое должно их выводить, АлДГ2. Получается порочный круг, приводящий к снижению митохондриальной активности, увеличению образования свободных радикалов в повреждённых митохондриях и, в случае болезни Альцгеймера, к гибели нейронов.
В 2008 году Мохли-Розен и её коллеги обнаружили, что Alda-1, небольшая молекула, является «активатором» медленно работающего из-за мутации фермента АлДГ2*2. Она его некоторым образом «ремонтирует», делает вновь функциональным. Alda-1 также активирует обычную, немутантную АлДГ2, то есть, помогает быстрой метаболизации алкоголя, и, следовательно, может принести пользу большему количеству людей. Когда проводили эксперименты на клеточных культурах пациентов с болезнью Альцгеймера, обнаружили, что Alda-1 обращала вспять воздействие свободных радикалов, хоть и не полностью. Сейчас ведутся клинические испытания по применению Alda-1-подобных молекул для лечения различных заболеваний.
О чём нам говорят «мышиные данные»
Мыши плакали, кололись, но продолжали… употреблять алкоголь. Точнее, им продолжали его вводить, так как биологи решили посмотреть на мышей с мутацией АлДГ2*2 и на то, как они будут реагировать на алкоголь. Каждый день в течение 11 недель мышам вводили алкоголь в количестве один грамм на килограмм массы. То есть, на одну мышь приходилось в день примерно 0,02 грамма чистого спирта — такое количество алкоголя примерно эквивалентно хорошей бутылке вина каждый день. Таким образом команда пыталась имитировать у мышей состояние хронического опьянения.
У мышей результат согласовывался с данными, полученными на клеточных культурах — у особей с мутацией АлДГ2*2 после употребления алкоголя в организме было больше свободных радикалов, чем у «нормальных» мышей. У них также накапливалось больше фрагментов бета-амилоидного белка и активированного тау-белка. Повышение значений обоих показателей — это молекулярные маркеры болезни Альцгеймера.
У «мутантных» мышей после инъекции алкоголя также были более ярко выражены признаки нейровоспалительных процессов. Такие процессы обычно бывают вызваны либо травмой, либо инфекцией, либо они возникают в процессе старения. Если нейровоспалительные процессы протекают хронически, то они способствуют прогрессированию нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера.
Далее учёные провели испытание на клеточных культурах, полученных из мозга нормальных мышей и мышей с мутацией. Выяснили: алкоголь приводит к повышению уровня свободных радикалов и белков-маркеров клеточной гибели не только в нейронах, но и в астроцитах, вспомогательных клетках нервной ткани, которые также могут участвовать в воспалительных процессах.
Лечение с помощью Alda-1 у мышей позволяло уменьшить накопление токсичных бета-амилоидного белка и активированного тау-белка, снизить количество белков-маркеров нейровоспалительных процессов, сократить вызванные алкоголем изменения в клеточных культурах.
Заглядывая в будущее
В будущем учёным предстоит провести большое эпидемиологическое исследование, чтобы статистически установить, действительно ли у алкоголиков с мутацией АлДГ2*2 чаще развиваются симптомы Альцгеймера или нет. Только затем можно будет попробовать повторить положительные результаты с Alda-1, полученные у мышей, и на людях. Но пока кажется, что потенциал у Alda-1 для людей большой, и что соединение сможет помочь замедлить прогрессирование заболевания, да и в целом снизить распространённость болезни Альцгеймера среди стареющего населения мира.
Кстати, Мутация АлДГ2*2 негативно сказывается на здоровье не только в случае алкоголизма — другие исследования показали, что у её носителей (а ведь в Восточной Азии таковыми является почти половина населения!) повышена вероятность развития рака пищевода. Чтобы повысить информированность людей о рисках обладания такой мутацией, и чтобы способствовать продолжению её исследований, Чэ-Хун Чэнь (Che-Hong Chen), сотрудник лаборатории Мохли-Розен, организовал консорциум по исследованию дефектной АлДГ2 (Stanford-Taiwan ALDH2 Deficiency Research Consortium, STAR).
