Обратная сторона персональной геномики: когда мутация не ведёт к болезни

То, что начиналось летом как научный проект, вскоре превратилось в семейный медицинский кризис для генетика Хайди Рем (Heidi Rehm). В июле она заказала тест на секвенирование ДНК её 14-летней дочери, в надежде найти генетическое объяснение того, почему не вырос один из взрослых зубов девушки. Вместо этого, мать и дочь обнаружили, что они обе являются носительницами генетической мутации, связанной с дилатационной кардиомиопатией — сердечно-мышечной аномалии, которая может привести к внезапной смерти, особенно у взрослых.

После консультации с кардиологом и исследования мутаций её семьи, которые обнаруживались только у людей с диагностированной кардиомиопатией, — Рем обнаружила, что мутация может не быть такой смертельной, как это сначала казалось. Её история показывает, какой долгий путь ещё предстоит пройти генетическому секвенированию, прежде чем оно станет рутинной частью медицины. Хотя учёные используют секвенирование, чтобы спасти жизни больных людей, многие до сих пор задаются вопросом, помогает ли оно тем, кому не был поставлен диагноз.

Поскольку большинство генов, связанных с болезнью, были обнаружены у больных людей и их семей, генетики не имеют точного представления о том, как мутации ведут себя у людей, которые не кажутся явно больными. «Прямо сейчас это предмет горячих дискуссий, — сказал Роберт Грин (Robert Green), генетик из Бригамской и женской больницы (Brigham and Women’s Hospital) в Бостоне, штат Массачусетс. — Многие люди глубоко обеспокоены тем, что широкий скрининг якобы здоровых людей может фактически навредить».

Грин является организатором конференции Understand Your Genome, состоявшейся 15 ноября в Бостоне, в которой приняли участие учёные и врачи. Около 40 из 140 участников заплатили по 2900 долларов компании Illumina в Сан-Диего, Калифорния, за секвенирование белок-кодирующих участков их геномов — поэтому они сами обеспокоены по поводу неправильной диагностики.

Опасения по поводу потенциального вреда секвенирования геномов здоровых людей растут по мере того, как появляется всё больше новых компаний, конкурирующих за предоставление таких услуг для широких масс.

В августе исследователи сообщили, что средний человек является носителем около 54 генетических мутаций, считающихся смертельными, но, похоже, не наносящих ущерба здоровью. В итоге, врачи не знают, что говорить здоровым людям, которые являются носителями этих мутаций.

По словам врача и специалиста по биоинформатике Айзека Кохане (Isaac Kohane) из Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) в Бостоне, некоторые люди получили неверную информацию. Он возглавлял команду, сообщившую в августе, что некоторым афроамериканцам десять лет назад ошибочно сказали, что они являются носителями генетических мутаций, увеличивающих риск развития гипертрофической кардиомиопатии — потенциально смертельного утолщения сердечной мышцы. Генетики позже секвенировали геномы ещё многих афроамериканцев, и поняли, что генетические варианты были слишком распространены в этой группе населения, чтобы быть вредными.

«Мы действительно переживаем идеальный шторм недостаточности данных и недостаточной компетентности», — сказал Кохане, добавив, что врачи ещё не готовы обрабатывать результаты генетических тестов этого типа.

Грин и другие исследователи пытаются устранить дефицит информации. В ходе исследования, статья о котором опубликована 9 ноября в Science Translational Medicine, команда Грина обнаружила, что у людей, являющихся носителями генетических вариантов, связанных с пороком сердца и раком, от четырёх до шести раз больше шансов на развитие этих заболеваний, независимо от их семейной истории болезней. Грин полагает, что исследование имеет большое значение, потому что это один из первых случаев, когда учёные знают, насколько мутация может увеличить риск заболевания в семье без истории этой болезни.

«Я часто бываю в ситуации, когда сижу с семьёй, и они спрашивают: „Насколько это увеличивает риск заболеть?“, — сказал Грин. — У нас практически нет никаких данных о населении в целом».

Рем столкнулась именно с такой ситуацией, когда узнала о мутации. Эта мутация приводит к переключению одного основания ДНК на другое в гене MYH7, кодирующего белок сердечной мышцы (миозин), и была замечена только у пациентов с этим заболеванием.

Когда Рем разбиралась в медицинских отчётах о людях с тем же вариантом мутации, она обнаружила, что он действительно встречается в семьях с кардиомиопатией. Но она также обнаружила, что её собственная мать также является носительницей этого варианта, и при этом имеет нормально функционирующее сердце, как и сама Рем. Это говорит о том, что вариант обладает тем, что генетики называют неполной пенетрантностью (частотой и вероятностью проявления гена): он способен вызвать тяжёлое заболевание в некоторых семьях, но безвреден в случае других.

Пока не ясно, что Рем и её дочь должны делать с этой информацией. Дочь Рем ещё не проходила проверку сердца, потому что симптомы кардиомиопатии, как правило, не проявляются до взрослого возраста. Но она обеспокоена будущим девушки.

Если медицинская карточка её дочери гласит, что она несёт в себе потенциально смертельную генетическую мутацию, то она может оказаться не способна купить страхование жизни, здоровья или долгосрочную страховку на случай нетрудоспособности, потому что она может рассматриваться как клиент с высоким уровнем риска. Избрание Дональда Трампа в качестве президента США также затрагивает Рем, потому что Трамп пообещал отменить Obamacare, американский закон о здравоохранении, предписывающий страховщикам предлагать страховое покрытие для людей с диагностированными заболеваниями.

«Очень вероятно, что это будет использоваться против неё, если Трамп отменит Obamacare», — предположила Рем.

Рем добавила, однако, что она и её дочь не заботятся о своём собственном здоровье. Она, вероятно, будет проверяться у кардиолога каждые несколько лет, но не ожидает, что открытие мутации изменит её образ жизни. «Люди имели дело с неопределённостью постоянно, и они, как правило, имеют с ней дело довольно хорошо», — сказала она.