Исследователи из Иллинойсского университета в Урбане-Шампейне сообщают в опубликованной в Nature статье о прорыве в понимании процесса производства антибиотиков, вырабатываемых некоторыми микроорганизмами. Это открывает путь к созданию тысяч новых молекул, многие из которых найдут применение в медицине.
Учёные сконцентрировались на изучении класса соединений, включающего десятки веществ с антибиотическими свойствами. Самым известным из них является низин (nisin), продукт жизнедеятельности Streptococcus lactis. В 50-е годы XX века началось промышленное производство низина, чуть позже низин стал применяться в пищевой промышленности в качестве консерванта (Е234).
Ген, отвечающий за производство низина, известен и учёные могут собрать цепь аминокислот (так называемый пептид), кодируемый этим геном. Но пептид проходит несколько модификаций в клетке после того, как он образовался, именно эти изменения придают ему окончательный вид и функциональность. Исследователям потребовалось более 25 лет, чтобы понять, как происходят эти изменения.
«Пептиды немного похожи на спагетти, они слишком гибкие, чтобы выполнять свою работу, — говорит профессор химии Вилфред ван дер Донк (Wilfred van der Donk), который вместе с профессором биохимии Сатиш К. Наир (Satish K. Nair) возглавлял исследование. — Поэтому то, что делает природа — она начинает закольцовывать пептид, создавая циклическую структуру».
Это происходит в результате деятельности специальных ферментов. В случае низина, фермент дегидратаза отделяет от пептида молекулы водорода и кислорода, что позволяет придать антибиотику его финальную, трёхмерную форму. Это первый шаг в образовании структуры пептида, представляющей собой пять колец.
Кольца необходимы низину для выполнения функции антибиотика: два из них препятствуют строительству бактериальных клеточных стенок, в то время как другие три пробивают отверстия в бактериальных мембранах. Это двойное действие очень эффективно, оно успешно противостоит развитию антибиотикоустойчивых микробов.
Предыдущие исследования показали, что дегидратаза участвует в формировании вторичной структуры пептида, но исследователи не могли определить, как она это делает. Теперь же получены данные о том, что в процессе важную роль играет глутамат.
«Обнаружено, что дегидратаза делает две вещи, — рассказывает Сатиш К. Наир. — Во-первых, она добавляет глутамат к пептиду, низину. Во-вторых, она отделяет от пептида глутамат. Но как один фермент оказывает два различных действия?»
Чтобы получить ответ на этот вопрос, был использован метод рентгеновской кристаллографии, позволивший визуализировать, как дегидратаза привязывается пептиду низину. Оказалось, что фермент взаимодействует с пептидом в двух направлениях: он фиксирует и удерживает одну часть пептида, пока другая часть дегидратазы формирует кольцевую структуру.
«Есть часть первичной структуры пептида, который стойко держится, и есть часть, которая является гибкой. И на гибкую часть направлено действие всех химических процессов», — поясняет Сатиш К. Наир.
Также стало понятна роль тРНК, поставляющей глутамат, необходимый дегидратазе для формирования работающей формы пептида.
«В этом исследовании мы отвечаем на множество вопросов, связанных с тем, как дегидратизация работает на химическом уровне, — говорит ван дер Донк. — Оказалось, что в природе довольно большое количество натуральных продуктов, многие из которых имеют терапевтический потенциал, производятся аналогичным образом. Это похоже на включение света в комнате, где было темно. Теперь мы, и другие лаборатории смогут делать такие вещи, которые мы не могли делать ранее».