Анализ 911 геномов позволил специалистам узнать о десятках тысяч структурных вариаций человеческой ДНК. В том числе — доставшихся людям от денисовцев и неандертальцев. Некоторые из этих вариаций влияют на работу иммунитета.
Даже сейчас, в XXI веке, наше знание о человеческом геноме очень неполно. Эталоном ДНК человека служит так называемый референсный геном GRCh38 — база данных нуклеотидных последовательностей, составленная из ДНК 13 анонимных добровольцев из города Буффало, штат Нью-Йорк (при этом 66% референсной последовательности происходит от одного мужчины). С этим эталоном сравнивают любые человеческие генетические последовательности.
Очевидно, что геномы разных людей отличаются от референсного, но насколько велики эти отличия и на что они влияют? Наиболее простой случай отличий — однонуклеотидный полиморфизм, а по-простому, замена одной буквы генетического алфавита на другую. Такого рода отличия оценивают чаще всего, когда изучают человеческое разнообразие, но существует большое количество изменений другого рода: делеции (выпадение участка ДНК), вставки (в генетическую последовательность встраивается кусок другой), дупликации (часть последовательности удваивается), инверсии (участок поворачивается «задом наперёд») и так далее. Такие изменения называют структурными вариациями. Их сложнее выловить, однако очевидно, что они порой очень существенно влияют на работу наших генов. Знать о таких вещах важно, прежде всего, с медицинской точки зрения — например, от особенностей работы иммунитета конкретного человека зависит то, насколько эффективным будет лечение.
В новом исследовании, результаты которого опубликованы в журнале Cell, специалисты анализировали 911 качественно прочтённых геномов из базы данных Human Genome Diversity Project (HGDP), относящихся к 54 человеческим популяциям со всех концов нашей планеты. В результате удалось обнаружить 126 018 (!) новых структурных вариаций человеческого генома, каждая затрагивает не менее 50 пар нуклеотидов. 78% найденных вариантов оказались ранее неизвестными. Можно было бы ожидать, что это какие-то редкие мутации, однако среди них есть множество вариантов, очень распространённых в отдельных популяциях и даже в пределах континентов.
По распространению структурных вариаций можно проследить эволюцию разных человеческих групп. Например, по набору делеций африканские мбути, байака и койсаны, известные своей специфичностью, заметно отличаются от других популяций Африки. Сходным образом особое место занимают жители Океании. Встречаются отличия и внутри отдельных популяций. Показательны в этом плане аборигены Папуа. У равнинных папуасов с высокой частотой (86%) встречается делеция в гене гемоглобина А2 (HBA2), которая, как полагают, повышает устойчивость к малярии. У горных папуасов эта особенность отсутствует, что логично, поскольку малярия не встречается в горах, но распространена в низинах Папуа.
Ещё пример, хорошо объяснимый с позиций естественного отбора — умножение числа копий гена HPR, влияющего на устойчивость к сонной болезни. Наибольшее число копий гена (9) встречается в геномах коренных жителей Центральной и Западной Африки, то есть именно там, где на людей наводит ужас муха цеце.
Есть и примеры странные, труднообъяснимые. К таким странностям относится делеция участка в 14 тысяч пар нуклеотидов в регуляторной области гена MGAM. Этот вариант встречается с частотой 40% у бразильской народности каритиана. Это малочисленный этнос — всего осталось 320 каритианцев, большинство которых живут в одном глухом селе и мало контактируют с окружающим миром. Чем же удивительна делеция в гене MGAM? Дело в том, что он кодирует фермент, участвующий в расщеплении крахмала. Известно, что у андских земледельцев в этом гене распространились изменения, «заточенные» под рацион, богатый злаками. MGAM сходным образом эволюционировал даже у собак, которые при одомашнивании стали потреблять больше крахмалистой пищи. Делеция, напротив, поломала ген — и это у народности, традиционно занимающейся земледелием. Более того, у некоторых представителей каритиана мутация встречается в гомозиготном виде. С усвоением крахмала у этих людей должны быть серьёзные проблемы. Ученые объясняют такую странность дрейфом генов, иначе говоря, роковой случайностью. Типичный негативный эффект резкого снижения численности: вредная мутация оказалась у одного из немногих выживших каритиана, и, поскольку в популяции очень низкое генетическое разнообразие, а контакты с внешним миром отсутствуют, естественный отбор пока что не помог этим людям избавиться от вредного аллеля.
Интересно, какие из выявленных вариаций достались нашим предкам от неандертальцев и денисовцев? Разумеется, исследователи не обошли стороной этот вопрос. Они нашли ряд распространенных вариантов, встречающихся и у архаических гоминин, и у людей за пределами Африки. Некоторые мутации находятся вблизи или внутри генов, так что могут влиять на их работу. Много денисовских вариантов специфичны для населения Океании.
Например, дупликация на 16-й хромосоме явно денисовского происхождения встречается только у жителей Океании, причем с очень высокой частотой 82%. Пока что функциональная роль делеции неясна. Исследователи только указывают, что вряд ли это малярия — в данном случае вариант одинаково част и у равнинных, и у горных папуасов.
Ряд других архаических вариантов, встречающихся с высокой частотой у населения Океании, связаны с работой иммунитета. Предположительно влияет на иммунитет и делеция в гене MS4A1, по-видимому неандертальского происхождения, которая очень часта у американских индейцев суруи и пима.
Все эти данные подтверждают мысль, что медицинские методики, разработанные для одних человеческих популяций, без знания генетического бэкграунда могут оказаться менее эффективными для других. Новыми находками нужно обязательно пополнить референсную последовательность! Исследователи насчитали 1643 вставки на всех хромосомах, занимающие в сумме 1,9 Мб и отсутствующие в референсном геноме. Ряд этих вставок, по-видимому, влияют на работу генов, связанных с иммунитетом, регуляцией уровня глюкозы, подавлением опухолей. И хотя многие вставки редкие, 290 из них встречаются не менее чем у половины изученных образцов. Почему же тогда они отсутствуют в референсном геноме? Видимо, у людей, из чьих генетических последовательностей собран эталонный геном, в этих местах находились редкие делеции.
Больше всего вставок нашлось у южноафриканского бушмена (сан). Всё-таки койсаны снова и снова подтверждают свой особый эволюционный путь.
Чтобы выяснить, когда возникли открытые структурные вариации, исследователи провели сравнение с геномами человекообразных обезьян. Оказалось, что многие вставки есть и у наших ближайших родственников (62% у шимпанзе, 59% у горилл, 35% у орангутана). Таким образом, значительная часть открытых последовательностей — древняя, и присутствовала ещё у общего предка человека и шимпанзе.
Очевидно, что в исследовании участвовала лишь небольшая часть человеческих популяций. Множество структурных вариаций человеческого генома остаются неизвестными.
