Старение часто означает более медленное восстановление после мышечных травм, но тому есть уважительная причина.
Учёные Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (КУЛА) обнаружили причину, по которой стареющие мышцы заживают медленнее. В старых мышечных стволовых клетках белок под названием NDRG1 накапливается и работает в качестве тормоза, замедляя способность клеток переключаться в режим восстановления после повреждений. Но есть одно «но» — тот же самый белок помогает клеткам переносить стрессы старения, позволяя им держаться
вместе.
Старение обычно сопровождается более медленным восстановлением после мышечных травм, но только теперь становится понятно, почему.
Исследование, проведённое учёными Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, показывает, что в стволовых клетках накапливается белок, замедляющий их способность включаться и восстанавливать повреждённые ткани. Но в то же время этот же белок, похоже, помогает клеткам переносить сложные условия, характерные для стареющих мышц.
Материал, опубликованный в журнале Science, позволяет предположить, что некоторые биологические изменения, связанные со старением, могут быть не просто сигналами упадка. Кроме того, они могут быть защитным адаптационным механизмом, помогающим клеткам выживать.
«Это привело нас к новому взгляду на старение», — говорит д-р Томас Рандо, старший автор исследования и директор Центра регенеративной медицины и исследований стволовых клеток в КУЛА. «Это противоречит интуиции, но стволовые клетки, доживающие до старости, фактически могут быть наименее функциональными. Они выживают не потому, что они лучше других справляются с работой, а потому, что они лучше других умеют выживать. Это даёт нам абсолютно другую точку зрения для понимания того, почему ткани с возрастом теряют свои свойства».
Белок, связанный с медленным восстановлением мышц
Исследователи под управлением постдоков Дзенминь Кана и Даниеля Бенджамина сравнили стволовые клетки мышц, взятые у молодых и старых мышей. Они обнаружили, что уровни белка под названием NDRG1 с возрастом существенно возрастали, достигая концентрации в 3,5 раза выше в старых клетках по сравнению с молодыми.
NDRG1 выступает в роли внутриклеточного тормоза. Он подавляет сигнальный путь под названием mTOR, который обычно помогает управлять активацией и ростом клеток.
Чтобы определить, влияет ли NDRG1 на замедление восстановления мышц, учёные изучали мышей, которые естественным образом состарились до возраста, приблизительно равному 75 годам у человека. Когда они подавляли активность NDRG1, старые мышечные стволовые клетки становились активнее, и у них повышалась способность восстанавливать мышцы после травмы. Замечено, что такое улучшение имеет свои недостатки. Без защитного эффекта, который даёт NDRG1, с течением времени выживало меньшее количество стволовых клеток. В результате ткань теряла способность восстанавливаться после последующих травм.
Выживание против производительности
«Представьте себе это по аналогии с марафонцем против спринтера», — говорит Рандо, также являющийся профессором неврологии при Медицинской школе Дэвида Геффена в КУЛА. «Стволовые клетки молодых животных обладают гиперфункциональностью, они действительно очень хороши в своей сфере, то есть в спринте, но в долгосрочной перспективе они не так хороши. Они могут одолеть стометровку, но они не справятся даже с половиной марафона. Напротив, старые стволовые клетки похожи на марафонцев — они медленнее реагируют, но они лучше подготовлены к дальней дороге. Однако, именно те качества, благодаря которым они прекрасно справляются с длинными дистанциями, делают их непригодными для спринта».
Исследователи подтвердили свои результаты, использовав несколько разных методов. Они изучили мышечные стволовые клетки как молодых, так и старых мышей как в лабораторной культуре, так и в живой ткани.
В ходе всех этих экспериментов модель оставалась неизменной. Высокий уровень NDRG1 снижал способность клеток быстро активироваться и восстанавливать ткань, в то же время повышая их устойчивость и выживаемость в долгосрочной перспективе.
Уклон в сторону клеточного выживания
По мнению исследователей, повышение уровня NDRG1 может быть вызвано тем, что они описывают как «уклон в сторону клеточного выживания» — стволовые клетки с недостаточным уровнем NDRG1 постепенно исчезают со временем, оставляя популяцию, которая выживает, но функционирует медленнее.
«Некоторые связанные со старением изменения, которые выглядят как упадок — вроде замедленного восстановления тканей — на самом деле могут представлять собой вынужденный компромисс, предотвращающий нечто более губительное: полное истощение запаса стволовых клеток», — говорит Рандо.
Исследователи сравнивают этот феномен с другими компромиссами, повсеместно наблюдаемыми в природе. В период сложных условий вроде засухи, голода или экстремального холода, животные часто направляют ресурсы в сторону таких механизмов выживания, как спячка, а не на размножение. Мышечные стволовые клетки могут по мере старения могут делать нечто подобное, перенаправляя ресурсы от их репродуктивной роли (выработки ещё большего количества клеток) в сторону выживания.
«Виды выживают потому, что они воспроизводятся, но во времена лишений животные включают собственные программы сопротивляемости», — говорит Рандо. «В природе существует масса примеров выделения ресурсов в пользу выживания во время стресса. Это в точности соответствует тому, что мы наблюдаем на клеточном уровне».
Значение для лечения болезней старения в будущем
Полученные результаты могут помочь в будущих попытках разработать лекарства, улучшающие восстановление тканей и одновременно сохраняющих выживаемость клеток. Однако, Рандо предупреждает, что усиление одного из аспектов функционирования стволовых клеток может привести к неприятным последствиям.
«Бесплатного сыра не бывает. Мы можем улучшить функционирование стареющих клеток на некоторый период времени при решении определённых проблем, но каждый раз, когда мы будем это делать, придётся платить потенциальную цену и получить потенциальные нежелательные последствия».
Команда планирует продолжать исследование молекулярных механизмов, определяющих то, как стволовые клетки в старости балансируют между выживанием и производительностью.
«Этот ген очень похож на дверь, которую мы открыли к пониманию того, что контролирует эти настолько критически важные компромиссы, не только в эволюционировании видов, но и в отношении старения тканей в рамках отдельно взятого индивида», — говорит Рандо.
Статья:
Jengmin Kang, Daniel I. Benjamin, Qiqi Guo, Chauncey Evangelista, Soochi Kim, Marina Arjona, Pieter Both, Mingyu Chung, Ananya K. Krishnan, Gurkamal Dhaliwal, Richard Lam, Thomas A. Rando. Cellular survivorship
bias as a mechanistic driver of muscle stem cell aging. Science, 2026; 391 (6784): 517
DOI: 10.1126/science.ads9175
