Для начала — немного статистики. В 2015 году FDA (Администрации по пищевым продуктам и лекарствам США) зарегистрировала 43 новых лекарственных препарата, установив новый рекорд (см. рисунок). Из этих препаратов 13 используют совершенно новый механизм действия, чаще всего они направлены на такие белковые мишени, против которых лекарств на рынке ещё нет. 15 из 42 лекарств предназначены для лечения редких (орфанных) заболеваний. 32 лекарства разработаны крупными фармацевтическими компаниями, остальные — малыми биотехнологическими фирмами.
Больше всего новых лекарств зарегистрировано для лечения онкологических заболеваний (14 препаратов). Затем идут метаболические расстройства (8 препаратов) и инфекции (4) препарата.
Множественная миелома
Среди онкологических заболеваний лидером по количеству зарегистрированных лекарств в этом году стала множественная миелома — заболевание костного мозга, при котором происходит злокачественное размножение плазматических клеток. Это клетки, созревающие из В-лимфоцитов в ответ на инфекцию и производящие антитела. При злокачественном перерождении они бесконтрольно делятся, вырабатывают нефункциональные антитела, и у пациента наблюдается увеличение количества инфекций, хрупкость костей, проблемы с почками, увеличение уровня кальция в крови. Болезнь неизлечима и очень многогранна, но, хотя современные лекарства позволяют продлить срок жизни с 3—4 до 5—7 лет, в итоге болезнь все равно выходит из-под контроля и уносит более 75 000 жизней в год.
В этом году было одобрено 4 препарата для лечения множественной миеломы: два антитела и две малые молекулы. Все четыре препарата показаны очень тяжёлым пациентам, не отвечающим на несколько предыдущих линий терапии.
Антитело Darzalex (daratumumab) компании Janssen Biotech (дочерняя компания Johnson & Johnson) направлено против мишени CD38 на поверхности трансформированных клеток, и оно стало первым антительным препаратом для лечения этой болезни. У 30—36% пациентов, принимавших антитело, снизилась опухолевая нагрузка, однолетняя выживаемость составила 65%.
Антитело Empliciti (elotuzumab) компаний BMS и AbbVie направлено против белка SLAMF7, который также находится на поверхности миеломных клеток. Связывание антитела вызывает активацию клеток иммунной системы пациента, которые уничтожают патологические клетки. Добавление антитела к стандартным препаратам — ревлимиду (леналидомиду) и дексаметазону — откладывает рецидив заболевания в среднем на 5 месяцев и повышает процент ответивших на терапию с 66% до 79%.
Два других препарата — Farydak (panobinostat, Novartis International AG) и Ninlaro (ixazomib, Takeda) эксплуатируют уже известные механизмы: первый (ингибитор гистоновых деацетилаз) влияет на белки, связывающие ДНК, регулируя таким образом клеточный цикл, второй (протеасомный ингибитор) влияет на уничтожение ненужных клетке белков, которые в результате накапливаются в клетке, что приводит к ее гибели. Оба препарата также помогают продлить время до прогрессирования заболевания.
Появление новых средств терапии онкологических заболеваний с различным механизмом действия — это всегда большая помощь пациентам и врачам, так как раковые клетки подвергаются отбору, эволюционируют и становятся устойчивыми к смертоносным для них воздействиям. Поэтому пациентам приходится перебирать несколько видов терапии, и каждая прибавка в несколько месяцев в итоге может дать годы жизни.
FDA зарегистрирован первый биоаналог
Проблема разработки, регистрации и применения биоаналогичных (биоподобных) препаратов (biosimilars, [TBS_POPOVER placement=»left» title=»Биоаналог, биосимиляр» content=»Лекарственное средство биологического происхождения, содержащее аналог активного вещества биологического препарата. При этом биосимиляр демонстрирует сходство с последним относительно качественных характеристик, биологической активности, профиля безопасности и эффективности на основе комплексного исследования сопоставимости.» style=»border: 1px solid #ddd; padding: 3px;»]биосимиляров[/TBS_POPOVER]) — то есть, как правило, белковых лекарств, повторяющих имеющиеся на рынке препараты — стоит на повестке дня с тех пор, как стали подходить сроки окончания патентов на оригинальные препараты. Выпуск воспроизведённого препарата выгоден производителю, так как такая разработка означает гораздо меньший риск, чем исследование нового препарата, а цена на биоаналоги составляет 50—70% от оригинала. Снижение цены и наличие на рынке нескольких конкурентных препаратов выгодно также плательщикам и пациентам. Проигрывает только разработчик оригинального препарата, который всеми силами (патенты, законодательство, суды) пытается отсрочить выход конкурентов на рынок.
Для малых молекул (простых химических веществ) разработка аналогов значительно проще, чем для белков: при совпадении с оригиналом ряда физико-химических характеристик и близости поведения молекулы-копии и оригинального препарата в организме животных и человека получается качественный дженерик. Разработка же биоаналогичных препаратов наталкивается на значительные трудности, так как белки производятся в живых организмах (клетках) и нет никакой гарантии, что молекула получится достаточно похожей на оригинал. Тем не менее, в Европе, России, Индии и других странах уже зарегистрирован ряд биоаналогов, и США в этом смысле отставали: с одной стороны, не хватало чётких критериев и руководств для разработки таких препаратов, с другой — противодействие производителей оригинальных препаратов на территории самого крупного рынка наиболее сильно.
В 2015 году FDA впервые зарегистрировала биоаналогичный препарат компании Sandoz (подразделение Novartis International AG) — Zarxio, аналог препарата Neupogen (филграстим, Amgen) по тем же показаниям, что и препарат-оригинал, — для пациентов, получающих миелосупрессивную терапию, пациентов с острым миелолейкозом на химиотерапии, переносящих трансплантацию костного мозга, пациентов с тяжёлой нейтропенией. Регистрация биосимиляра в США стала возможной благодаря принятому в 2010 г. Biologics Price Competition and Innovation Act, подписанному Обамой в рамках Affordable Care Act. Акт предусматривает разработку лекарств по укороченному пути и позволяет использовать в досье часть данных о безопасности и эффективности оригинального продукта. Zarxio был зарегистрирован ранее в 2009 г. в Европе, в 2011 в России, в 2014 в Японии. Amgen пыталась заблокировать продажи конкурента в США, подав в суд в октябре 2014 г. за нарушение патента, однако в июне 2015 было вынесено решение, разрешающее продажи.
Тяжёлый псориаз
FDA одобрила препарат secukinumab (Cosentyx, Novartis International AG) для подкожного лечения умеренного и тяжёлого бляшечного псориаза — первый препарат с таким механизмом действия. Лекарство представляет собой антитело, связывающее интерлейкин-17А (IL-17A) — белок, который является одним из посредников воспаления при бляшечном псориазе. Бляшечный псориаз — наиболее распространённая форма псориаза, при которой у пациентов наблюдается утолщение и покраснение кожи с образованием чешуйчатых серебристо-белых бляшек.
Псориаз не заразен, он имеет аутоиммунную природу, то есть в результате каких-то нарушений (этот вопрос до конца не изучен), иммунная система начинает атаковать клетки кожи. Одним из этапов этого процесса является появление специальной популяции Т-лимфоцитов, Th17, которое регулируется IL-17A. Cosentyx связывается с IL-17A и препятствует активации рецептора на поверхности Th17.
Эффективность препарата была установлена в исследовании на 2403 пациентах. На 12 неделю улучшения по шкале PASI 75 наступили у 77,1% пациентов в группе 300 мг Cosentyx, у 44,0% в группе этанерцепта (зарегистрированный ранее биологический препарат для лечения тяжёлого псориаза) и только у 4,9% в группе плацебо. Продажи препарата оцениваются в 1,6 млрд долларов в 2020.
Cosentyx ранее был зарегистрирован в конце 2014 в Японии для лечения псориатического артрита. А в ноябре 2015 г. были опубликованы данные по анкилозирующему спондилиту (болезнь Бехтерева, артрит, затрагивающий суставы позвоночника): под действием Cosentyx наблюдалось устойчивое снижение поражений позвоночника на протяжении 2 лет. Из побочных эффектов отмечается повышение частоты инфекций верхних дыхательных путей.
Появление такого, относительного безопасного и эффективного препарата для лечения тяжёлых пациентов с аутоиммунным заболеванием — несомненный успех в этой области, закрывающий существенную долю неудовлетворённых потребностей в терапии тяжёлого псориаза.
Менее радужная судьба у конкурента с аналогичным механизмом действия, brodalumab, находившегося в клиническом исследовании фазы 3. Компания Amgen, сославшись на то, что препарат усиливает суицидальные мысли у пациентов (два таких случая были и в исследовании Cosentyx), отказалась от сотрудничества с AstraZeneca plc, после чего та продала препарат компании Valeant Pharmaceuticals International, фактически, похоронив его.
Прогрессирующий рассеянный склероз
Рассеянный склероз — ещё одно аутоиммунное заболевание, поражающее головной мозг. При нём иммунная система атакует миелин, из которого состоит «изоляция» нервных отростков — аксонов.
Ремиттирующий-рецидивирующий рассеянный склероз, для которого характерны попеременные периоды улучшения и ухудшения состояния, научились более-менее лечить, хотя бы снижая количество приступов. А вот лекарств, замедляющих развитие прогрессирующих форм рассеянного склероза, до сих пор нет.
Но в 2015 г. впервые получены положительные результаты в фазе 3 исследования по первично-прогрессирующему рассеянному склерозу: антитело ocrelizumab компаний Genentech и Biogen Idec, являющихся субсидиарами компании Hoffmann-La Roche в исследовании на 732 пациентах снизило риск прогрессии в течение 12 недель на 24%, а к 24 неделе — на 25% по сравнению со стандартной терапией. Также улучшились функциональные тесты, и снизилась степень повреждения мозга по результатам МРТ. Это выдающийся результат, так как любой препарат с доказанной эффективностью будет крайне востребован.
Препарат связывается с белком CD20 на поверхности предшественников В-лимфоцитов, после чего иммунная система уничтожает их. Таким образом снижается выработка антител против миелина, и его разрушение замедляется. Препарат с подобным механизмом действия ритуксимаб (Мабтера, Mabthera) давно используется для лечения В-клеточных лимфом. Правда, снижение выработки антител понижает сопротивляемость к инфекциям, но в случае таких тяжёлых заболеваний, как лимфомы или рассеянный склероз, польза, как правило, превышает риск.
Генная терапия
Пигментный ретинит
Компания Spark Therapeutics, разработчик генной терапии для лечения пигментного ретинита, объявила о положительных результатах фазы 3 на 29 пациентах. Пигментный ретинит — это группа заболеваний, приводящих в конечном итоге к гибели фоточувствительных клеток сетчатки и постепенной потере зрения. У части пациентов с пигментным ретинитом найдены мутации в гене белка RPE65, который участвует в метаболических процессах фоторецептора. Учёные из Spark Therapeutics создали генетическую конструкцию для экспрессии нормального RPE65 и доставляют её в сетчатку пациентов с помощью вектора (средства доставки генов) на основе аденоассоциированного вируса.
Чувствительность к свету улучшилась на 1,9 люкс в активной группе против 0,2 люкс в контроле. Наиболее интересен вопрос: как долго будет сохраняться эффект от терапии. Если компании удастся зарегистрировать свой продукт (который получил статус breakthrough от FDA) и показать длительный эффект, это даст ей возможность установить на него цену порядка $1 млн, как это сделала компания uniQure в Европе со своим продуктом Glybera (Alipogene tiparvovec) для лечения редкого расстройства метаболизма.
Мукополисахаридоз IIIB
uniQure — лидер в создании препаратов генной терапии — сообщила о результатах исследования на 4 детях с синдромом Санфилиппо B (мукополисахаридоз IIIB). Мукополисахаридозы — группа генетических заболеваний, вызванных дефектом или отсутствием фермента, отвечающего за метаболизм полисахаридов в митохондриях. Для двух синдромов (Гурлер и Хантера) существуют дорогостоящие ферментные препараты, введение которых замедляет развитие заболеваний. Однако при синдроме Санфилиппо B (отсутствует фермент N-Ацетил-α-глюкозаминидаза) в основном поражается головной мозг и дети без лечения редко доживают до 20 лет. Предыдущие попытки введения недостающего фермента в кровь не помогали, так как фермент не преодолевает гематоэнцефалический барьер (не позволяющий проникать крупным молекулам в мозг из кровотока).
Единственная интрацеребральная (в мозг) инъекция адено-ассоциированного вируса, несущего ген N-Ацетил-α-глюкозаминидазы, привела к экспрессии фермента на уровне 17% в течение года. В перспективе это позволит остановить прогрессию заболевания и, предположительно, увеличить срок жизни детей. Компания планирует регистрационное исследование по этой болезни, а также дальнейшую разработку средств генной терапии гемофилии B, болезни Паркинсона и сердечно-сосудистых заболеваний.
Провалы генной терапии
Однако развитие генной терапии идёт тернистым путём. К длинной истории провалов в этой области из-за неэффективности или небезопасности добавился ещё один: провалилось исследование фазы 2b компании Celladon Corporation по геннотерапевтическому подходу к лечению сердечной недостаточности. Терапия заключалась в интракоронарном (в сердце) введении вектора на основе аденоассоциированного вируса, несущего ген АТФазы SERCA2a. Исследование не достигло никаких конечных точек, заключавшихся в превосходстве над стандартной терапией по частоте госпитализаций, связанных с острой недостаточностью.
Компанию Bluebird Bio, которая до сих пор сообщала только об успехах своей генной терапии в области генетических заболеваний крови — серповидноклеточной анемии и бета-талассемии, постигла первая неудача. В ноябре компания сообщила, что, хотя 6 пациентов с бета-талассемией обходятся без переливаний крови уже 6—18 месяцев, трём другим терапия не помогла. Акции компании, которые вообще-то стоят баснословно дорого, упали на 20%, а всего с мая компания подешевела в 3 раза и сейчас стоит «всего» 2,1 млрд долларов США.
Мышечная дистрофия Дюшенна
Препарат eteplirsen (производитель — Sarepta Therapeutics) показал хорошие результаты по безопасности в открытом продолжении исследования фазы IIb у больных с мышечной дистрофией Дюшенна.
Мышечная дистрофия вызывается мутациями в гене DMD, кодирующим белок дистрофин. Мутации приводят к дефициту белка. Дистрофин выполняет структурную роль и служит для соединения цитоскелета мышечных клеток с внеклеточным матриксом. Его ген длиной 2,5 млн оснований является самым большим в человеческом геноме. Потеря дистрофина приводит к тяжёлой патологии и деградации мышц. Клинические симптомы проявляются примерно с двухлетнего возраста. В первую очередь мышечная дистрофия затрагивает нижние конечности, больные теряют способность самостоятельно передвигаться к 10—12 годам. Продолжительность жизни ранее составляла около 20 лет, но с развитием средств терапии (в основном применение кортикостероидов) она продлевается до 30 лет.
Опубликованные ранее результаты по эффективности этеплирсена показали, что препарат увеличивает расстояние, проходимое за 6 минут (стандартный тест состояния больного), в среднем на 151 м по сравнению с историческим контролем, а потеря способности передвигаться происходит на 16,7% реже. Препарат представляет собой новое средство терапии — exon-skipping RNA (сплайсированная РНК с пропуском экзонов), которое заставляет рибосому «проскочить» дефектный участок мРНК дистрофина и обеспечивает синтез укороченного, но работоспособного белка. Препарат помогает примерно 13% больных, у которых болезнь обусловлена именно этим генетическим дефектом. Sarepta подала заявку на регистрацию препарата в FDA, рассмотрение намечено на январь 2016.
Видео, поясняющее механизм действия препарата (на английском):
Скандалы
Мартин Шкрели
Без сомнения, наиболее одиозная личность в биотехе этого года — Мартин Шкрели (Martin Shkreli), СЕО компании Turing Pharmaceuticals. В сентябре его компания купила права на старое лекарство от токсоплазмоза и подняла цену на него в 55 раз — с $13,5 до $750, вызвав бурю возмущения у публики. На вопрос главного редактора новостного портала FierceBiotech, зачем было так делать, заданный Мартину в твиттере, директор Turing назвал того дебилом (moron).
Такая практика в США — уже не первый случай, однако сейчас дело имело особенно сильный резонанс, так как стоимость годовой терапии токсоплазмоза выросла до $300 000—600 000 — заоблачные деньги для пациентов, среди которых много больных СПИДом и людей без страховки. Хилари Клинтон немедленно воспользовалась ситуацией в своих политических интересах и объявила, что когда она придёт к власти, то будет бороться с высокими ценами на лекарства. В результате биржевой индекс NASDAQ Biotech упал почти на 5%, иначе говоря, единственный твит Хилари стоил индустрии $40 млрд.
Однако Шкрели на этом не остановился. В декабре он объявил, что приобретает права на старое лекарство для лечения болезни Шагаса (паразитарное заболевание американский трипаносомоз), которое не имеет одобрения в США, и собирается зарегистрировать его в США. По плану Мартина, для этого потребуется быстрое недорогое исследование, после чего он планирует установить цену за курс лечения в размере $60 000—100 000.
Однако самое выгодное в другом — при разработке лекарств от тропических болезней, для которых нет одобренных препаратов, от FDA можно получить специальный ваучер на ускоренное рассмотрение. Так как этот ваучер можно передать другой компании и использовать для других лекарств, в последние годы развернулась торговля этими ваучерами, и последний раз такой ваучер был продан за $350 млн.
Формально законные, но неэтичные злоупотребления сослужили плохую службу общему имиджу биотехнологической индустрии. Хорошим знаком стала единодушная негативная реакция на действия подонка: никто не пытается оправдать его действия законами рынка и бизнес-необходимостью — ни республиканцы, ни демократы, ни бигфарма. Кто знает, возможно, Мартин Шкрели, сам того не желая, окажет оздоравливающее влияние на регуляторные аспекты биотеха, которые станут менять под градом публичной критики. В Сенате США уже начались слушания законопроектов, посвящённых ограничению подобной деятельности.
История внезапно резко развернулась 17 декабря, когда Мартин Шкрели был арестован ФБР не за махинации с ценами на лекарства, а за обман своих инвесторов в прошлом: он несколько раз брал деньги из компаний, в которых работал на тот момент, чтобы расплатиться с долгами предыдущим инвесторам, подделывал документы и т. д. Сейчас он выпущен под залог, но ему грозит до 20 лет тюрьмы.
Theranos
Ещё один крупный публичный скандал связан с компанией Theranos, которая в начале года привлекла к себе много внимания из-за того, что её СЕО — самая молодая женщина-миллиардер и предприниматель Элизабет Холмс (Elizabeth Holmes), 1985 года рождения. В 19 лет она ушла из колледжа Стэнфорда, чтобы основать свой диагностический стартап. Компания заявляет, что разработанная ею технология (детали которой не раскрываются) позволяет диагностировать более 240 различных заболеваний по нескольким каплям крови из пальца, да ещё в 2—5 раз дешевле и быстрее, чем тесты конкурентов. Хотя специалисты всегда скептически относились разного рода «панацеям», компания уже собрала более $400 млн от венчурных инвесторов, и в начале 2015 г. аналитики оценивали компанию в $9 млрд. Однако ближе к концу 2015 года одна за другой последовали плохие новости. В октябре вышла статья в The Wall Street Journal, утверждающая, что большинство тестов Theranos делает не сама, а отдаёт на сторону, а также, что менее 10% тестов делается из крови, взятой из пальца — для остальных требуется обычная кровь из вены. Затем были опубликованы результаты проверки FDA, в результате которой агентство потребовало остановить использование всех тестов, кроме одного, из-за опасений в их качестве и надёжности.
Компания отрицает все обвинения журналистов, утверждает, что уже практически исправила все замечания FDA и в скором времени опубликует детали своей технологии. Тем временем, компания удалила упоминание о «нескольких каплях крови» со своего вебсайта. Компании Pfizer, GlaxoSmithKline plc (GSK) и клиника Кливленда, которые раньше упоминались как партнёры Theranos, уже открестились от всяких связей с ней.
Эта история лишний раз подтверждает, что не стоит верить фантастическим обещаниям, если за ними не стоит сильной команды, качественных исследований, а главное — публикаций в рецензируемых журналах. К сожалению, в России такая ситуация складывается регулярно — учёные сообщают, что нашли лекарство от СПИДа или научились диагностировать рак по составу слюны, при этом не имея ни одной публикации в международных журналах.
См. также:
— Важнейшие новости фармакологии и медицинских биотехнологий за первую половину 2015 года;