Может показаться, что в неандертальском геноме при желании найдётся всё что угодно. Летом шуму наделала новость про неандертальские аллели на хромосоме 3, увеличивающие риск осложнений COVID-19. Теперь те же авторы сообщают о гаплотипе неандертальского происхождения на хромосоме 12, который наоборот защищает от тяжёлой формы коронавируса. Как такое может быть?
То, что какая-то часть неандертальского наследия могла быть полезной для нашего иммунитета, уже не новость. Исследователи сообщали о влиянии генетических вариантов, доставшихся от неандертальцев, на нашу восприимчивость к некоторым бактериальным и вирусным инфекциям, к аллергии.
В недавней публикации Хуго Зеберг (Hugo Zeberg) и Сванте Паабо (Svante Pääbo) показывали, что «рисковый» гаплотип на хромосоме 3, существенно увеличивающий вероятность необходимости интенсивной терапии при заражении SARS-CoV-2, современные люди унаследовали от неандертальцев. Этот гаплотип достигал частоты 63% на Юге Азии (в Бангладеш) и частоты 16% в Европе, тогда как в Восточной Азии почти отсутствовал. Исследователи предположили, что когда-то рисковый гаплотип мог быть полезен для иммунитета именно южноазиатских популяций, обеспечивая защиту от каких-то патогенов.
Сама новость вызвала резонанс и породила громкие заголовки на тему «опасного наследия», сделавшего людей «беззащитными перед новой инфекцией».
Тем временем генетики продолжали изучать пациентов с COVID-19, и недавно выявили 7 новых локусов, ассоциированных с тяжестью заболевания — на хромосомах 6, 12, 19 и 21.
Конечно Зеберг и Паабо не удержались и проверили, нет ли среди найденных генетических вариантов неандертальского следа. Чтобы быть неандертальским, аллель должен встречаться во всех трёх известных геномах неандертальцев, но отсутствовать у африканцев. В итоге хромосомы 6, 19 и 21 были отброшены, а локус на 12 хромосоме требованиям соответствовал.
Затем исследователи выяснили, что генетические варианты на хромосоме 12, связанные с осложнениями COVID-19, сцеплены, то есть часто наследуются вместе, образуя гаплотип длиной ≈75 kb. Учитывая размер гаплотипа, генетики исключили версию наследования от общего предка с неандертальцами — поскольку этот общий предок жил не менее 550 тыс. лет назад, и в результате перемешивания фрагментов ДНК не должно бы остаться предковых сегментов длиной более 16 кб. Исследователи сделали вывод, что гаплотип действительно попал в генофонд современных людей от неандертальцев.
Анализ статистики по больным коронавирусной инфекцией показал, что каждая копия неандертальского гаплотипа снижает вероятность применения интенсивной терапии на 22% (значит, если человеку повезло получить такое наследство и от мамы, и от папы, риск ниже на 44%).
А как распространён этот защищающий набор генетических вариантов? Как и ожидалось, он пости полностью отсутствует в Африке к югу от Сахары. В большинстве популяций Евразии частота гаплотипа — 25—30%, в некоторых группах достигает более 50% (это следует из текста статьи; на приведенных диаграммах мне таких популяций найти не удалось). В Новом Свете гаплотип обнаружился с низкой частотой и в некоторых популяциях африканского происхождения — вероятно, в результате потока генов от европейцев или коренных американцев.
В каких генах находятся неандертальские варианты, входящие в защищающий галоптип? Оказалось, что затронуты гены OAS1, OAS2 и OAS3. Эти гены кодируют олигоаденилатсинтетазы — ферменты, которые активируют ряд противовирусных механизмов в инфицированных клетках. При этом один из неандертальских вариантов в OAS1 (rs10774671) соответствует более высокой ферментативной активности белка, чем вариант, обычный для современных людей. Полагают, что этот вариант предковый, который был утрачен сапиенсами, покинувшими Африку, но сохранился у неандертальцев. Несколько других неандертальских вариантов в «защищающем» гаплотипе связаны с защитой от вируса Западного Нила и повышенной устойчивостью к инфекционному гепатиту С. А еще один неандертальский аллель в OAS1 (rs2660) ассоциирован с защитой от SARS-CoV (того коронавируса, который вызвал вспышку атипичной пневмонии 2002—2004). Это было показано еще в 2006 году, правда, на ограниченной статистике.
Раз гаплотип столь част в Евразии, возможно, его распространению способствовал положительный отбор. Исследователи решили посмотреть, как менялась частота набора неандертальских вариантов в прошлом, на основе данных по древним геномам. Как выяснилось, защищающий гаплотип существовал с частотой менее 10% более 20 тыс. лет назад. 20—10 тыс. лет назад его частота составляла 15%, затем подросла до 20% 3—1 тыс. лет назад. Поскольку сейчас частота гаплотипа около 30%, получается, что эти варианты продолжали распространяться относительно недавно.
Для сравнения, исследователи провели такую же оценку частоты «рискового» гаплотипа на хромосоме 3. В наборе из 16 геномов возрастом более 20 тыс. лет его не нашли. Среди людей, живших 20—10 тыс. лет назад, гаплотип появляется с частотой порядка 10% — примерно такой же, как и сейчас (12,5%). Как видим, здесь роста частоты в исторический период не наблюдается. Конечно, авторы предупреждают, что доступные древние геномы в основном происходят из Западной части Евразии, и число их ограничено. Тем не менее, выходит, что «защищающий» неандертальский гаплотип по каким-то причинам распространился в Евразии в последнее время.
Всё это заставляет исследователей полагать, что неандертальские варианты оказались полезными современным людям из-за каких-то эпидемий, вызванных РНК-вирусами, поэтому «защищающий» гаплотип был поддержан отбором.
Любопытно то, что неандертальский (предковый) вариант OAS1 обладает большей ферментативной активностью, чем сапиентный. Мутации, приводящие к потере функции OAS1, известны у многих приматов, а значит, поддержание активности этого фермента обходится организму дорого. Такая мутация случилась и у африканских сапиенсов, но за пределами Африки утраченную «антивирусную защиту» им вернули неандертальцы, и это пригодилось при столкновении с новыми РНК-вирусами. В том числе, по-видимому, уже совсем недавно.
Вкратце: зачем нужны OAS. Это ферменты, необходимые для одного из механизмов врождённого иммунитета. То есть такой защиты организма от РНК-вирусов, которая срабатывает ещё до выработки антител. При инфекции клеток вирусом вырабатываются белки интерфероны. Они в свою очередь через каскад передачи сигнала в ядро клетки активируют много генов врождённого иммунитета, в том числе гены семейства OAS. Продукты генов OAS — белки OAS при взаимодействии с двухцепочечной РНК, которая с высокой вероятностью вирусная, начинают производить 2′,5′-олигоаденилаты — молекулы, являющиеся вторичными мессенджерами. Одна молекула OAS производит много олигоаденилатов, усиливая сигнал. Олигоаденилаты взаимодействуют с «дремлющей» РНКазой L и «пробуждают» ее. РНКаза L кромсает всю РНК в клетке, как вирусную, так и клеточную. Клетка дохнет, а с ней и вирус. Этот механизм — одна из первых линий защиты от РНК-содержащих вирусов, таких как коронавирус.
Вряд ли в неандертальские времена существовал SARS-CoV-2. Против каких же вирусов давал нашим предкам преимущество неандертальский гаплотип? Скорее всего против таких, которые снижали репродуктивную эффективность заражённых или увеличивали детскую смертность. Авторы цитируют две работы, демонстрирующие, что варианты, входящие в неандертальский гаплотип, дают врожденную защиту при инфекции вирусами Западного Нила и Гепатита С. И тот и другой вирус относятся к семейству Флавивирусов.
Здесь стоит вспомнить серию работ исследователей из Института Цитологии и Генетики из Новосибирска десятилетней давности (A. Barkhash The Journal of Infectious Diseases Vol. 202, No. 12 (15 December 2010), pp. 1813—1818., A. Barkhash Mol Biol. 2010;44(6):875—882. doi: 10.1134/S002689331006004X. Epub 2010 Dec 4.).
Новосибирские генетики предоставили свидетельства того, что варианты локуса OAS, в частности один из неандертальских SNP rs2285932, подвергаются отбору в популяциях Юго-Западной Сибири и возможно дают некоторую защиту от клещевого энцефалита. Вирус клещевого энцефалита тоже, кстати, относится к флавивирусам, переносимым артроподами.
Мы не знаем наверняка, свирепствовал ли клещевой энцефалит в окрестностях Денисовой и Чагырской пещер во времена неандертальцев. Сейчас-то он там точно есть. И клещей немало. Можно поспекулировать, что переносимые членистоногими флавивирусы оказывали такое давление на популяции пришедших в Евразию сапиенсов, что лишь ингрессия спасительного гаплотипа от неандертальцев сделала возможным проживание наших предков в Сибири и Европе.
Дальнейшие исследования современной и палеоДНК необходимы для выяснения, как неандертальские варианты генов OAS удержались в сапиентном геноме и как полученная информация поможет нам в борьбе с вирусными инфекциями.
