Биоинформатики из МФТИ совместно с коллегами из Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова, Сеченовского университета, Института биомедицинской химии имени В. Н. Ореховича, НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачёва, центра «Сколково» и биомедицинских компаний Omicsway, «Онкобокс» и Real Target разработали способ определения молекулы ганглиозида GD2, которая активно производится в раковых клетках и служит терапевтической мишенью. Результат исследования может повысить эффективность терапии рака GD2-специфичными антителами.
Ганглиозид GD2 — сложная небелковая молекула, присутствующая в большом количестве на поверхности многих раковых клеток. Так как здоровые клетки производят его в очень ограниченных количествах, GD2 хорошо подходит для направленной иммунотерапии. Применение моноклональных антител, специфично связывающихся с этим веществом, вошло в клиническую практику для лечения некоторых видов рака.
Содержание GD2 на поверхности клеток определяет эффективность такой иммунотерапии, поэтому важно научиться надёжно определять эту молекулу в опухолевых тканях. Классический метод иммуногистохимии часто приводит к неверным результатам из-за сложности измерений непосредственно в образцах фиксированных тканей, которые получаются при биопсии. Анализ данных РНК-секвенирования оказывается удобнее и точнее, поэтому биоинформатики взялись за поиск связи между содержанием ганглиозида GD2 и работой маркерных генов.
Так как GD2 производится в результате ряда последовательных биохимических реакций, его содержание зависит от баланса участвующих в процессах ферментов. На активность последних влияет уровень экспрессии кодирующих их генов. То есть, по уровням экспрессии этих генов можно классифицировать биологические образцы на основании содержания в них GD2 — определить их GD2-фенотип.
Чтобы понять, какие гены в наибольшей степени связаны с GD2-фенотипом, учёные сравнили уровни экспрессии генов, вовлечённых в биохимический путь синтеза ганглиозидов. В анализ также добавили пару из двух «ближайших» ферментов — катализаторов синтеза самого GD2 и его непосредственного предшественника. Учёные выяснили, что именно по экспрессии этих двух генов (ST8SIA1 и B4GALNT1) можно наиболее точно предсказать GD2-фенотип клетки. Эта пара оказалась лучшим биомаркером, чем любая другая или гены по отдельности. Таким образом, посчитав количественный уровень экспрессии двух генов в клетках больного, можно сделать вывод о применимости GD2-направленной терапии. Результат исследования может применяться для многих типов рака и позволит повысить эффективность терапии GD2-специфичными антителами.
«Стоимость курса лечения GD2-специфичными антителами может составлять сотни тысяч долларов, а помогает оно при нейробластоме где-то в четверти случаев, причем часто имеет очень сильные побочные эффекты. Получается, что для большинства пациентов такая терапия оказывается бесполезна, даже вредна, не говоря о затратах. Чтобы избежать этого, надо внедрять новые молекулярно-диагностические подходы. В этом и заключается задача нашей лаборатории», — комментирует Антон Буздин, руководитель исследования и заведующий лабораторией трансляционной геномной биоинформатики МФТИ.
Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований.