В октябре-ноябре этого года произошли два события, связанные с левотироксином, искусственным гормоном щитовидной железы. Во-первых, компания Merck во Франции выпустила в продажу новую формулу лекарства, не сообщив об этом покупателям. Во-вторых, исследователи предположительно поняли, почему стандартные дозы лекарства малоэффективны для, примерно, 15% больных, поставив эксперимент на мышах.
Левотироксин — это синтетическая форма гормона щитовидной железы T4, регулирующего клеточный энергообмен в организме и отвечающего за температуру тела. Пациентам, которые подверглись тиреоидэктомии (удалению щитовидной железы в связи с болезнью, например, раком) или у которых щитовидная железа не функционирует в связи с генетическими особенностями или аутоиммунными заболеваниями, необходимо принимать искусственно синтезированный левотироксин, известный под названиями «Эутирох», «L-тироксин», Synthroid, Levothyrox и др.
В 2012-м году во Франции было принято медицинское законодательство, которое призывало всех фармпроизводителей перейти на более «дружественные» для максимально широкого круга пациентов формы лекарств. Таблетки Levothyrox, выпускаемые компанией Merck, обычно содержали вспомогательное вещество — лактозу. Есть люди с непереносимостью лактозы, и им тоже может потребоваться синтетический аналог природного левотироксина. Но популярные бренды они использовать не могут, так как почти везде — лактоза. Летом этого года Merck изменила вспомогательное вещество на маннит и лимонную кислоту, проведя предварительно испытания на 258 здоровых волонтёрах и убедившись, что аналог работает так же хорошо, как и предыдущая версия препарата.
Но компания не сообщила об этом широкой публике, не сделала даже отметки на упаковке (такая практика, оповещение на упаковке об изменении состава, была в Бельгии). Поэтому за четыре месяца, к сентябрю, накопилось около 300 000 человек, подписавших петицию с просьбой вернуть в продажу предыдущую версию лекарства. Многие утверждали, что с ними поступили как с морскими свинками, не сообщив об измерениях. 9000 пациентов официально оформили жалобы на «побочные эффекты». Но что это за побочные эффекты? Часто это симптомы самой болезни гипотиреоидизма (гипотиреоза) — головокружение, туман, сонливость. Это попросту означает, что усвояемость основного компонента, левотироксина, упала. Пострадавших от смены вспомогательного вещества может быть и больше, чем 9000, потому что система с частными врачами затрудняет фидбэк для лекарств. Врач может убедить человека, что с ним всё хорошо, и не отправить отзыв в вышестоящую инстанцию.
В октябре Merck по требованию французского правительства выпустила лимитированное количество старой версии для «жаловавшихся», но её раскупили за несколько дней. Многие начали ездить в соседние страны, где доступна старая версия препарата.
В ноябре Merck объявила, что обеспечит доступность лактозной версии препарата вплоть до конца 2019 года.
* * *
Ещё одна новость про левотироксин нуждается в предисловии. Для производства энергии, клетки используют не левотироксин (T4), а трийодтиронин (T3), который образуется путём отщепления от Т4 одного атома йода. Для того чтобы трансформировать T4 в T3, используются определённые энзимы — дейодиназы.
Так вот, аномалия в одном типе дейодиназ (дейодиназа-2, D2), оказалась ответственна за то, что на группу пациентов (~15% от всех больных, учитывая, что каждый год выписывается 120 миллионов рецептов только в США) лечение синтетическим левотироксином не оказывает нужного воздействия — у них сохраняются симптомы, хотя клиническая картина гормона T4 в крови может быть идеальная.
Исследователи, опубликовавшие в конце октября статью в журнале JCI (The Journal of Clinical Investigation), рассказывают следующее. Они обследовали пациентов, которые сообщают о сохранении части симптомов низкого T4, и обнаружили у них генетический полиморфизм Thr92Ala-DIO2 — в коде дейодиназы-2 одна аминокислота (треонин) заменена другой (аланином). Поскольку клетки распознают эту D2 как аномальный белок, она выталкивается из эндоплазматического ретикулума (ЭР) и накапливается в дистальных частях аппарата Гольджи. Хотя в нормальных случаях D2 должна накапливаться между ЭР и аппаратом Гольджи.
У таких пациентов дейодиназа-2 всё-таки в некоторых случаях отнимает атом йода у молекул Т4, но в значительной степени реже, чем это происходит у обычных людей. Поэтому производится меньше T3, поэтому симптомы дисфункции щитовидной железы не уходят.
Авторы статьи признали, что на людях такую мутацию исследовать будет сложно, поэтому для начала вывели мышей с аналогичной мутацией и исследовали предмет на них.
В итоге симптомы у мышей совпадали с человеческими — они спали в четыре раза дольше, мало двигались, не ходили по клетке, не играли. У них также были проблемы с памятью. Логично было бы объяснить это тем, что у данных мышей был гипотиреоз, несмотря на нормальный уровень Т4 в крови. Гипотиреоз в мозге таких мышей проявлялся наиболее ярко в полосатом теле, префронтальной коре и миндалевидном теле — в областях, связанных с мотивацией и процессами принятия решений.
