Предлагаем вашему вниманию обзор самых главных, интересных, прорывных и скандальных событий «большой фармы», произошедших, актуализированных или получивших огласку в первом полугодии текущего года.
Открытость биомедицинских данных
Публикация любых результатов исследований — и положительных, и отрицательных — ключевой элемент научной деятельности и необходимое условие прогресса в науке. В области медицины очень важно, чтобы становились известны результаты не только успешных доклинических и клинических исследований, но и тех, что были преждевременно остановлены или провалились. Несмотря на некоторые успехи движения к большей открытости результатов клинических исследований, ситуация пока далека от идеальной. В США существует база данных текущих клинических исследований clinicaltrials.gov, куда попадает большинство американских и международных исследований, есть аналогичные реестры в Европе, России и других странах. Вместе с тем, там попадается недостоверная или устаревшая информация, а публикация результатов происходит с огромной задержкой и страдает неполнотой.
В прошлом году Европейское медицинское агентство ЕМА сделало обязательной публикацию полных отчётов обо всех клинических исследованиях, начатых после 1 января 2015 года. Путь к принятию этого правила был непростым: в 2014 г. компании InterMune (позже приобретена Roche) и AbbVie подали на ЕМА в суд, потому что для компаний это потенциально означает разглашение конфиденциальных данных. Иски были отозваны после договоренности с ЕМА, что часть данных можно будет скрыть. Наконец, в марте этого года EMA выпустило руководство, какие именно данные можно будет скрыть, а какие нельзя, и первые публикации ожидаются в сентябре 2016 г. Некоторые люди, например, журналист Бен Голдакр, автор книги «Плохая фарма», недовольны тем, что ЕМА пошла на уступки компаниям и отказалась от полной открытости, а также тем, что данные исследований, начатых до 2015 г., то есть касающиеся большинства лекарств на рынке, не будут пока опубликованы. Многие же рады, что хоть какие-то изменения наступили, и надеются, что это только начало.
В США ситуация не столь радужна. О публикации отчётов о клинических исследованиях пока и речи не идёт, а анализ, проведённый в феврале 2016 г., показал, что даже самые общие результаты законченных исследований в большинстве случаев не публикуются. Особенно этим грешат не фармацевтические компании, а академические учреждения. Только 36% результатов исследований, провёденных в 2007—2010 гг., были опубликованы в течение 2 лет после окончания, а 34% — не опубликованы до сих пор. Данные согласуются с предыдущим журналистским исследованием подобного рода (конец 2015 г.), в котором показано, что задержка или отсутствие публикации исследования наблюдается в 90% случаев в академических исследованиях и в 74% случаев — в исследованиях, проводимых фармкомпаниями.
Эту ситуацию необходимо исправлять, так как отсутствие достоверной информации о клинических исследованиях искажает картину эффективности и безопасности лекарственных препаратов, приводит к перерасходу средств на исследования и неэтично по отношению к пациентам.
Закон о клеточных технологиях
24 июня 2016 г. Путин подписал закон «О биомедицинских клеточных продуктах». Участники российского рынка давно ждали этот закон, так как в его отсутствие Минздрав отказывался не только регистрировать клеточные продукты как лекарственные средства, но и не выдавал разрешения на проведение клинических исследований с ними, ссылаясь на отсутствие правовой базы. Это, по мнению ряда разработчиков, серьёзно тормозило внедрение в России новейших технологий клеточной и регенеративной медицины, таких как терапия стволовыми клетками, терапевтические вакцины против рака, введение лимфоцитов с химерными рецепторами (CAR-T) и т. п.
Новый закон, наконец, регламентирует разработку, регистрацию и использование клеточных продуктов, однако, по мнению специалистов, страдает целым рядом недостатков. В частности, в нём упущен целый ряд технологий, которые активно развиваются за рубежом, что приводит к невозможности исследовать и регистрировать эти зарубежные продукты в России. Поэтому очевидно, что потребуется внесение в закон серьёзных поправок, а также создание подзаконных актов, без которых закон нежизнеспособен. Этот процесс растянется ещё примерно на два года.
До принятия закона российские медицинские центры проводили самостоятельную разработку и применение на пациентах клеточных продуктов, таких как стволовые клетки и вакцинные продукты. Для этого требовалось одобрение локального этического комитета того учреждения, где проводятся исследования. К сожалению, из-за отсутствия единообразных требований к качеству самих продуктов, к контролю над качеством и к проведению исследований (подобных требованиям надлежащей клинической практики GLP, применяемых к лекарственным препаратам) создаваемые продукты зачастую не отвечали международным стандартам, а на основе исследований невозможно было сделать вывод об эффективности того или иного подхода. Из мирового опыта известно, что при проведении строгих контролируемых исследований многие технологии, связанные со стволовыми клетками, оказываются неэффективными или даже небезопасными. В России же многие клиники беззастенчиво предлагали такую терапию пациентам за большие деньги.
Печально, что международные наработки в области регулирования клеточных технологий (руководства по разработке и применению клеточных и тканевых технологий выпущены и Европейским медицинским агентством, и американской FDA) пока не полностью учтены в российском законе. Будем надеяться, что поправки постепенно исправят эту ситуацию.
Лекарства от атопического дерматита
Атопический дерматит, или экзема, — это аутоиммунное воспалительное заболевание кожи, которое чаще встречается у детей и примерно в 75% случаев проходит само. Однако у 75% пациентов заболевание носит средний или тяжёлый характер и сопровождается такими неприятными симптомами как зуд, связанные с ним нарушения сна, выделение жидкости, образование корок и лишаеподобных наростов.
Лечение атопического дерматита начинают с применения смягчающих кремов и мазей, затем, если этого недостаточно, переходят к антигистаминным препаратам, ингибиторам кальциневрина (белок, принимающий участие в развитии воспаления), кортикостероидам, иммуномодуляторам. Последние две группы препаратов (преднизолон, метотрексат, циклоспорин) при системном применении (в виде таблеток или инъекций) обладают неприятными побочными эффектами.
До сих пор не зарегистрировано ни одного препарата, разработанного специально для лечения тяжёлого атопического дерматита. После публикации результатов ключевых клинических исследований сразу двух препаратов ситуация должна измениться к лучшему. Препарат dupilumab (разработанный компаниями Sanofi и Regeneron), представляющий собой антитело к рецептору интерлейкина-4/13 (см. Рисунок 1), применяется у пациентов с умеренными и тяжёлыми формами дерматита, не поддающимися лечению существующими способами. В группе пациентов, получавших антитело, поражения кожи значительно снизились или совсем исчезли у 37% пациентов, тогда как в группе плацебо таких пациентов было всего 10%. Профиль безопасности продукта также оказался крайне благоприятным.
Другой препарат, Crisaborole (разработан компанией Anacor, которую в этом году приобрел Pfizer), предназначен для топической (в виде мази) терапии лёгкого и умеренного атопического дерматита и представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы-4 — внутриклеточного белка, который также активирует воспаление, так как участвует в передаче сигнала внутри иммунных клеток. У детей и взрослых, получавших Crisaborole, поражения кожи значительно снизились или исчезли в 51,7% случаев, а в группе плацебо — у 40,6% пациентов. Такой высокий процент улучшений в плацебо-группе, вероятно, объясняется упомянутой особенностью дерматита проходить в отсутствие лечения, что чаще наблюдается как раз у детей и при лёгких формах.
Драма с миодистрофией Дюшенна
С конца прошлого года тянется история с препаратом компании Sarepta для терапии мышечной дистрофии Дюшенна. Это редкое наследственное заболевание, при котором у человека отсутствует нормальный белок дистрофин. Как правило, в раннем возрасте начинается дегенерация мышечной ткани, которая приводит к инвалидности, а затем к смерти. Симптоматическое лечение кортикостероидами позволило повысить средний срок жизни от 10—16 до 30 лет, однако любые попытки создать лекарство, влияющее на причину заболевания, терпели неудачу.
Два многообещающих препарата, обладающие уникальным механизмом действия, добрались до фазы 3 клинических исследований, в случае успеха которой их ждала бы регистрация. Оба препарата связываются с мРНК, кодирующей дистрофин, и заставляют рибосому пропускать неработающий участок. В результате в клетках больных людей начинает синтезироваться функционально активный дистрофин и симптомы болезни облегчаются.
Первый из этих препаратов, Drisapersen компании BioMarin, был зарегистрирован Европейским медицинским агентством ЕМА в 2015 году, однако после отказа в регистрации FDA из-за недостаточно убедительных клинических данных компания отозвала регистрацию в ЕС и прекратила разработку препарата.
Для второго, Eterlipsen компании Sarepta, ещё не всё потеряно. С конца прошлого года компания переживает трудные времена, а стоимость её акций скачет вверх-вниз. В связи с тем, что компания предоставила несколько противоречивые и неполные данные только для 12 пациентов, чего обычно недостаточно для регистрации, FDA долго не могло прийти к решению, два раза откладывая вынесение окончательного вердикта. В марте 2016 г. всё же стало ясно, что мнение FDA склоняется не в пользу препарата. Это подняло волну протестов в прессе, среди пациентского и врачебного сообщества, включая публичные письма в FDA, в которых говорится, что, несмотря на малое количество пациентов и отсутствие прямой группы сравнения, наблюдаемый клинический эффект был лучше, чем врачи обычно видят у таких пациентов. Правда, большинство из тех, кто подписался под письмом, имели связи с Sarepta или получали от неё финансирование. Сообщается, что у части из них дети с мышечной дистрофией Дюшенна.
В итоге 25 апреля после 11-часового заседания с участием представителей Sarepta и её сторонников 7 экспертов FDA из 13 проголосовали против регистрации, несмотря на эмоциональные выступления родителей пациентов и врачей. FDA прокомментировало, что Sarepta многократного отказывалась следовать рекомендациям агентства по проведению своего исследования, и что исторические (ретроспективные) данные, с которыми сравнивались результаты исследования, были выбраны некорректно.
Поскольку окончательное решение FDA может и не совпасть с мнением панели экспертов, к борьбе подключились сенаторы и лоббисты, мобилизованные сторонниками Sarepta. FDA попало в крайне тяжёлую ситуацию, так как, уступая давлению индустрии и общественности, агентство пошло бы наперекор всем принципам, которые оно до этого проповедовало — в первую очередь — беспристрастно оценивать эффективность и безопасность препаратов на основе надёжных клинических данных, — и создало бы крайне опасный прецедент.
FDA предпочло оттянуть окончательное решение ещё раз, и 6 июня потребовало от Sarepta предоставить дополнительные данные, доказывающие, что препарат действительно повышает количество функционального дистрофина в мышцах. Кроме того, компания планирует проведение более масштабного исследования.
Возможно, в будущем появятся препараты, которые методами генной терапии будут доставлять функциональный дистрофин в мышцы. Разработки методов вирусной трансфекции и направленного редактирования генома уже ведутся, в том числе, в области дистрофии Дюшенна, однако клинических данных пока нет.
Зарегистрировано лекарство для лечения сухого глаза
Синдром сухого глаза, или сухой кератоконъюнктивит, — довольно распространённое заболевание, которое возникает вследствие нарушений слезоотделения. Таким образом, причин этого синдрома очень много, но итог схож: развитие хронического воспаления тканей глаза, в первую очередь, конъюнктивы и роговицы. Симптомы знакомы большинству людей, которые долго работали за компьютером без отдыха: сухость, ощущение песка в глазу, боль, жжение, усталость глаз. К прочим фактором риска относятся неблагоприятные условия окружающей среды, ношение контактных линз, недостаток омега-3- и -6- жирных кислот или витаминов в пище и другие.
Первым и основным способом лечения синдрома сухого глаза является искусственная слеза. Однако зачастую эти капли, хотя и смягчают симптомы заболевания, в итоге наносят вред пациенту, так как оттягивают начало лечения более серьёзными препаратами, такими как противовоспалительные, стимуляторы секреции муцина (белок — компонент слезы).
Единственным препаратом, прошедшим контролируемые испытания и зарегистрированным именно для лечения сухого глаза, является Рестазис — топическая (то есть для местного применения, в данном случае — в виде капель) форма циклоспорина, хорошо известного иммуносупрессора. Однако Рестазис в клинических исследованиях был эффективен лишь у 15% пациентов (в плацебо-группе улучшения наступили у 5%), а у тяжелых пациентов — неэффективен совсем. Тем не менее, из-за огромной популяции больных, более 500 млн в мире, его продажи составляют свыше 1,3 млрд долларов США.
Препарат Lifitegrast компании Shire с новым механизмом действия прошёл два исследования фазы 3, но FDA в октябре 2015 отказала в регистрации препарата, запросив проведение дополнительных исследований, поскольку в одном из исследований было показано улучшение субъективной, но не объективной симптоматики заболевания, а во втором — наоборот, пациенты не отмечали улучшения самочувствия на фоне достоверного заживления роговицы. Наконец, в начале июля компания, предоставив дополнительные данные, получила одобрение FDA на продажи препарата, который станет первым лекарством, воздействующим хотя бы отчасти на механизм заболевания.
Lifitegrast является антагонистом интегрина LFA-1. Интегрины — это большое семейство белков, отвечающих за определённый тип межклеточных взаимодействий. LFA-1 находится на поверхности Т-клеток и отвечает за их связывание с клетками эндотелия (поверхности кровеносных сосудов), которое необходимо для последующего проникновения Т-лимфоцитов в ткани. Lifitegrast блокирует это взаимодействие и тем самым снижает воспаление. Лекарства с подобным механизмом действия, направленным на другие интегрины, уже есть на рынке, и применяются внутривенно для лечения воспалительных заболеваний кишечника (Entyvio) и рассеянного склероза (Tysabri).
Прогресс в области CAR-T
Мы неоднократно писали об успехах терапии рака с помощью модифицированных Т-лимфоцитов. В начале июля всю эту область разработок потрясла новость об остановке клинического исследования компании-лидера в области CAR-T, Juno Therapeutics, в связи со смертью трёх пациентов, вероятно, вызванной полученной терапией. Это произошло всего через месяц после того, как две ведущие компании направления CAR-T, Juno и Kite, доложили о своих успехах на конференции ASCO (American Society of Clinical Oncology).
Продукт Juno в исследовании на пациентах с острым лимфобластным лейкозом показал полный ответ на терапию у 75% пациентов с детектируемым заболеванием. Компания Kite исследует свой продукт на другой популяции пациентов — с диффузной В-большеклеточной лимфомой, и среди 19 пациентов у 8 наблюдался полный ответ, а у 5 — частичный. Эти впечатляющие успехи, как полагали обе компании, должны были привести к ускоренной регистрации их продуктов в 2017 году. Однако трагедия в исследовании Juno могла поставить под удар всю область, в которой соперничают уже более десятка компаний.
Но всего через неделю компания Juno сообщила, что FDA разрешило продолжить исследование, потребовав изменить режим предварительного введения химиопрепаратов. Пациенты после отбора клеток костного мозга подвергаются так называемому прекондиционированию, которое необходимо, чтобы снизить количество аномальных лейкоцитов в случае гемоонкологического заболевания. В протоколе Juno использовалось одновременно два препарата: циклофосфамид и флударабин. Эксперты пришли к выводу, что именно флударабин вызывал отёк мозга и стал причиной гибели пациентов. Компания продолжит исследование с использованием одного циклофосфамида. Это уже не первый случай смерти пациентов в исследовании с CAR-T. В прошлом году у той же Juno применение CAR-T привело к гибели двух пациентов из-за осложнений, связанных с выбросом цитокинов. Печально, что освоение новой перспективной технологии не обходится без жертв, но специалисты находят способы, чтобы избежать таких трагедий в будущем.
Искусственная поджелудочная железа
Причиной диабета первого типа является разрушение бета-клеток поджелудочной железы, которые секретируют в кровь инсулин. Поскольку инсулин необходим для регуляции усвоения глюкозы, без которой не обходится ни одна клетка, диабетикам требуются постоянные инсулиновые инъекции. Разработано множество способов следить за уровнем глюкозы и разнообразные устройства для введения инсулина, от шприцов до помп с электронным управлением. Но все они требуют постоянного контроля со стороны пациента, и любой выход уровня глюкозы за нормальные границы, как вверх (гипергликемия), так и вниз (гипогликемия) чреват неприятными последствиями, вплоть до жизнеугрожающих. Многими компаниями постоянно прикладываются усилия для улучшения ситуации и для увеличения качества жизни диабетиков. Например, разрабатываются новые типы инсулинов, которые требуют более редкого введения и лучше имитируют естественный выброс инсулина в ответ на приём пищи у здорового человека. Устройства контроля глюкозы и введения инсулина также пока далеки от совершенства.
В мае 2016 г. компания Medtronic подала документы на регистрацию в FDA первого в США устройства нового типа — искусственной поджелудочной железы. По данным исследования, проведённого на 124 пациентах, по сравнению с обычным сочетанием помпы и ручного контроля глюкозы новое устройство позволило на 44% снизить эпизоды гипогликемии и на 11% — гипергликемии. 80% пациентов согласились продолжать использовать прибор после окончания исследования. Регистрация FDA ожидается в апреле 2017 г.
Следует оговориться, что исследование было открытым и не включало группу параллельного контроля — сравнение было с начальными данными тех же пациентов. Прибор также пока не лишён ограничений: в частности, инъекции перед едой (так называемое болюсное введение инсулина) всё равно требуются. Кроме того, нужно два раза в сутки проводить калибровку, менять раз в неделю датчик глюкозы и перезаправлять аппарат инсулином раз в три дня. Тем не менее, это всё равно огромный шаг вперёд по сравнению с ежечасными тестами на уровень глюкозы. Следующие версии этого и других устройств наверняка будут ещё более совершенными.
В будущем, возможно, проблема диабета первого типа будет хотя бы отчасти решена созданием бета-клеток поджелудочной железы из стволовых клеток. Однако пока у учёных нет полного понимания, почему именно бета-клетки начинают умирать и, тем более, как остановить и предотвратить этот процесс. Сейчас в клинической разработке на ранних стадиях есть несколько подходов, предполагающих размещение бета-клеток в полупроницаемом контейнере, который имплантируется пациенту. Пока, правда, не удаётся обеспечить долговременную жизнеспособность этих клеток, и нерешенных вопросов ещё очень много.