В нейронауке не обойтись без прямого воздействия на мозг. Мы часто видим подопытных мышей или обезьян, из головы которых торчит громоздкая конструкция, и из неё тянется кабель. В медицине, связанной со стимуляцией мозга, картина похожая: врачи вставляют людям электроды, чтобы заставить клетки работать. Это все ещё грубо, неудобно и чревато. Но ситуация скоро изменится: разработан метод, позволяющий безопасно стимулировать скопления клеток в любом месте мозга, включая глубокие зоны. Технология не требует вживления электродов и способна произвести революцию в нейромедицине. Важность разработки пока видна не всем — российские журналисты, пишущие о науке, не обратили на неё должного внимания. Но мы непременно расскажем.
В области изучения мозга и лечения нервной системы идёт борьба за глубину воздействия. Разные методы либо «бьют» по верхним слоям коры, либо ставят перед необходимостью вводить стимуляторы в ткань мозга. Учёные Массачусетского технологического института (MIT) нашли новый способ управлять нервными клетками. Они вызвали активность нейронов в мозге мышей с помощью наночастиц, о чём в марте 2015-го сообщили в журнале Science. Методике придумали название «беспроводная термомагнитная глубокая стимуляция мозга» (wireless magnetothermal deep brain stimulation). Про частицы ни слова, но легко догадаться, что в основе — магниты и тепло. Метод не нуждается в электродах и не использует электричество.
Чтобы оценить его красоту и значение, необходимо взглянуть на ситуацию в этой области исследований.
Не электродом единым
Технологии слежения и управления нервными клетками делятся на два класса: требующие хирургического вмешательства (инвазивные) и не требующие (неинвазивные) такого вмешательства. Первые используют вживление в ткань электродов разных модификаций в зависимости от задач. Так, в медицине все шире применяется «глубокая стимуляция мозга» (Deep brain stimulation, DBS): длинный штырь вводится сверху в голову на 7—8 см, достигая ядер таламуса, куда подаются серии электрических импульсов. Терапию используют для облегчения симптомов болезни Паркинсона, для борьбы с ожирением, и, порой, чтобы вывести человека из состояния минимального сознания.
Другая линия инвазивных методов представлена электродными матрицами, стремящимися не в глубину мозга, а к высокому разрешению сигналов на поверхности. Эти технологии чаще связаны с протезированием. Чтобы человек свободно управлял искусственной конечностью, сигнал следует считывать с максимально возможного числа клеток моторной коры. На системе из 192-х электродов инженеры из Университета Питтсбурга создали механическую «руку» с 10-ю степенями свободы, подчиняющуюся сигналам мозга парализованной женщины. Силой мысли пациентка направляет протез к банке с колой, хватает её механической кистью, подносит ко рту и, выпив содержимое, ставит банку на стол. Движение требует точной координации, и протез её обеспечивает.
В группу неинвазивных входят разные способы считывания электроэнцефалограммы (ЭЭГ) мозга с помощью электродов, прилагаемых к коже. Стимуляция постоянным током также не требует вмешательства — ток в буквальном смысле течёт между двумя электродами, касающимися головы в разных точках. Отметим и технологию транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС), где возбуждение и торможение верхних слоёв коры достигается при помощи магнитного поля. Сходных результатов можно добиться, воздействуя на мозг слабым фокусированным ультразвуковым лучом.
Эксперименты по ультразвуковой стимуляции проводились в СССР ещё в 1970-е годы, но потом их оставили, и в наши дни метод возвращается в науку уже силами американцев и европейцев. С помощью ультразвука можно улучшить восприятие человека и даже стимулировать отдельные нервные пути, вызывая соматосенсорные ощущения. Канадские учёные смогли открыть ультразвуком гематоэнцефалический барьер (что важно для доставки лекарств), а австралийские убрали амилоидные бляшки в мозге мышей-моделей синдрома Альцгеймера.
Свет и нанотехнологии решают
Над «старыми» методами возвышается оптогенетика — молодая технология, умеющая стимулировать клетки одного типа, не затронув остальные. К этим клеткам вирус доставляет светочувствительные белки, и затем интересующее место освещают вспышками света. Белки, закрепившиеся на мембране клеток, исполняют роль каналов. При попадании света они пропускают ионы, заставляя нейрон разрядиться. Соседние клетки, не снабжённые каналами, на свет не реагируют.
Так оптогенетика элегантно решила вечную проблему нейрофизиологов — как включать и выключать клетки выбранного типа, ведь в тканях нейроны разных типов часто перемешаны. Все прочие методы не избирательны и действуют в пределах досягаемости на все клетки. Сегодня учёные ставят опыты, невозможные 10 лет назад. Например, путём стимуляции изучают функции нейронов конкретного типа в выбранном месте мозга. Лечение станет прицельным: затронет только нужные группы клеток и только в заданный промежуток времени.
При очевидных плюсах оптогенетики её инвазивность остаётся минусом — чтобы осветить клетки, череп приходится вскрывать. Метод не требует вживления электродов, но свет проникает в ткань лишь на несколько миллиметров. Чтобы стимулировать глубокие слои мозга, нужно тянуть к ним оптоволокно.
Физики и инженеры из лаборатории биоэлектроники MIT отлично знакомы с оптогенетикой, но вместо света решили воспользоваться переменным магнитным полем. Идея работает следующим образом. В мозг мышей инъекцией ввели созданные в лаборатории частицы оксида железа диаметром 22 нанометра. В ту же область вирусом доставили белки TrpV1 — такие белки помогают организму ощущать тепло (и «жгучий» вкус пищи). Они служат каналами, пропускающими ток ионов Са2+ через мембрану, заставляя нейрон разряжаться. Но в отличие от родопсинов, работающих в оптогенетике, эти каналы реагируют не на свет, а на повышение температуры.
Частицы излучают тепло в ответ на действие магнитного поля. С частотой 500 кГц поле меняет знак, что приводит к их нагреванию. Физика процесса основана на магнитном гистерезисе — тепловая энергия выделяется за счёт смены вектора магнитных моментов в наночастицах. Цепь событий выглядит так: включение магнита — нагрев частиц — реакция белков на тепло — разрядка нейрона.
Вся инвазивность сводится к инъекции, что гораздо лучше постоянно вставленного электрода или оптоволоконного кабеля. Что касается наночастиц, медики давно используют их в диагностике. В малых количествах они безопасны и выводятся из организма естественным путём. Слабое магнитное поле также безвредно (нас ежесекундно пронизывают ЭМ поля разной частоты), и для него проницаема любая область мозга. В сумме это означает, что глубокая стимуляция (DBS) в будущем может стать простой и удобной процедурой. Люди смогут включать магнит дома — например, чтобы снизить депрессию.
Дальше — только лучше
Пока нас не унесло в научную фантастику, сделаем ряд оговорок. Термомагнитная стимуляция сейчас в статусе подтверждённой идеи (proof-of-concept). Учёные показали: магнитным полем за счёт переноса тепла от наночастиц можно возбуждать нервные клетки в живом мозге. Чтобы довести идею до технологии, нужно разработать генератор поля для людей. Желательно сократить время отклика нейрона — пока нагревание и передача тепла занимает пять секунд. Для обычных задач терапевтической стимуляции это не играет роли, но в других случаях будет критичным (эпилепсия, интерфейсы).
Проблему можно решить путём создания частиц с более эффективным излучением тепла, что позволит — по словам исследователей — ускорить нагрев в 5—10 раз. Ещё один резерв — прикрепить частицы к мембранам клеток, чтобы их разделяло минимальное расстояние. В эксперименте они плавали во внеклеточном пространстве, и перенос тепла по нему занимал время. Окружение мембраны частицами сократит его ещё в несколько раз.
Дополнительный плюс: спустя месяц после первой стимуляции нейроны по-прежнему откликались на магнитное поле. Учёные из MIT создали минимально инвазивный метод долговременной DBS. Удача ещё и в том, что теплочувствительные белки TrpV1 есть во многих местах нервной ткани, и зачастую их даже не придётся вводить. Помимо мозга можно стимулировать периферийную нервную систему, и это уже ближе к практическим приложениям. Один укол и магнит в виде гаджета — таково вероятное будущее биоэлектронной медицины.
Наука получает удобный инструмент фундаментальных исследований. Провода не нужны, и ничто не мешает животным двигаться. Опыты со свободным поведением будут проводить в пространстве, куда просто подаётся магнитное поле. Мыши с частицами в мозге внешне неотличимы от обычных, но включение магнита активирует у них нужные участки мозга. Такими экспериментами учёные займутся летом 2015-го.
В планах — создание нескольких видов частиц. Их спроектируют под разные параметры переменных магнитных полей. Частицы можно доставлять к нейронам избирательно, в зависимости от того, какие белки у них на мембране (какие гены экспрессируются). Такой подход позволит неинвазивно управлять клетками разных типов в любом месте мозга, просто меняя параметры поля. Это будет посильнее оптогенетики.
К чему готовиться
Почему об этом стоит думать? Потому что стимуляция обещает стать главным инструментом лечения неврологических болезней, вытеснив лекарства. Ещё одну заманчивую перспективу открывает исследование биологов из Университета Дюка. Они показали, что нейроны могут запускать нейрогенез из присутствующих в мозге стволовых клеток. Иными словами, нервные клетки контролируют производство других нервных клеток. Быть может, врачи смогут восстанавливать и омолаживать нервную ткань, подавая сигналы определённому классу нейронов. В целом будущее нейромедицины лежит в области диалога с нервной системой.
Язык для такого диалога пока не разработан. В ближайшие годы нейробиологи будут исследовать, как кодируется и передаётся информация внутри нейросетей. Благодаря их усилиям появятся новые знания и технологии, и ими затем воспользуется медицина. В первую очередь медицина тех стран, которые готовы инвестировать в фундаментальную и прикладную науку. Граждане тех стран, что не готовы или не могут, будут читать об этом в прессе.