Разработка нового лекарства от коронавируса может занять не менее 5 лет, поэтому усилия учёных и врачей сейчас направлены на то, чтобы исследовать, поможет ли какое-то из существующих лекарств в лечении коронавируса. В базе данных клинических исследований Департамента здравоохранения США (clinicaltrials.gov) на 27 марта числилось 199 исследований по коронавирусу (Рисунок 1).
В США ни один из исследуемых препаратов не рекомендован пока к применению. Наиболее близок к публикации результатов крупных качественных исследований ремдесивир — внутривенный препарат, который ранее разрабатывался компанией Gilead Sciences для лечения вируса Эболы, но не показал достаточной эффективности. Компания обещала опубликовать результаты исследования в начале-середине апреля.
Также в апреле должны быть опубликованы результаты клинического исследования антитела Actemra (tocilizumab) компании Roche. Этот препарат связывает в плазме воспалительный цитокин (сигнальный белок) интерлейкин-6 и применяется сейчас при ревматоидном артрите. Его использование при коронавирусной инфекции обосновано тем, что у тяжёлых пациентов происходит избыточная активация иммунной системы (так называемый цитокиновый шторм), которая может привести к необратимым повреждениям лёгких (и других органов) и смерти.
Несколько подходов уже показали свою неэффективность в клинических исследованиях, например, сочетание антиВИЧ-препаратов лопинавира и ритонавира, умифеновир (в России известный как Арбидол).
Остановимся подробнее на наиболее нашумевшем в последнее время подходе — использовании хлорохина и его аналогов для профилактики и лечения SARS-CoV-2.
(Гидрокси)хлорохин
Наибольшее внимание публики в последние дни привлёк старый противомалярийный препарат хлорохин и его родственное соединение гидроксихлорохин, который используется для лечения пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой. Оба вещества восходят к хинину — веществу из коры хинного дерева. Народы Южной Америки ещё до прихода конкистадоров использовали эту кору для лечения симптомов, схожих с симптомами малярии, а испанцы привезли её в Европу в начале XVII века. Хинин стал одним из первых органических соединений, выделенных в чистом виде в 1820 году, но из-за сложной структуры его смогли синтезировать только в 1944. За 10 лет до этого в компании Bayer был синтезирован аналог хинина, хлорохин. Гидроксихлорохин синтезировали в 1950-х годах. В 1970-х в США был синтезирован мефлохин, ещё один отдалённый аналог хлорохина.
Механизм действия
Механизм действия всех этих веществ известен не полностью. Предположительно, препараты повышают pH везикул, что препятствует выходу из них вируса, который из-за этого не может попасть в цитоплазму и начать репликацию. Также повышенный рН мешает правильному процессу формирования вирусных частиц в везикулах (Рисунок 2).
Другой механизм связан с модулированием иммунного ответа организма на вирус. Было показано, что эти препараты снижают секрецию воспалительных цитокинов (IFNγ, TNFα, IL-1, IL-6) клетками иммунной системы. Также есть сведения, что хлорохин и гидроксихлорохин снижают активность других каскадов иммунного ответа. Однако точные молекулярные мишени этих веществ, судя по всему, пока неизвестны.
Нежелательные явления
Из-за широкого спектра действия и хлорохин, и гидроксихлорохин, и мефлохин вызывают целый ряд нежелательных явлений. Общими для них являются тошнота, рвота, диарея. У мефлохина чаще наблюдались неврологические и психиатрические явления: депрессия, галлюцинации, тревожность, суицидальные наклонности, нарушение равновесия, судороги. У (гидрокси)хлорохина при длительном применении — нарушения зрения и слуха (препараты имеют тенденцию накапливаться в глазах). Но самое тревожное, что даже при коротком применении отмечались случаи нарушения сердечного ритма, что у пациентов с сердечно-сосудистыми проблемами может приводить к смерти.
Наконец, про хлорохин сообщалось, что его безопасную дозу превысить достаточно легко, что может привести к острому отравлению препаратом.
Фармакокинетика
Интересная особенность препаратов — достаточно сложная фармакокинетика, то есть всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Эти вещества быстро распределяются во многие органы и остаются там довольно долго — десятки дней, и эффект от них наступает не сразу. Они подвергаются метаболизму, превращаясь в малоизученные соединения, и выводятся печенью и почками. В печени хлорохины подвергаются преобразованиям под воздействием цитохромов Р450 — семейства ферментов, которые отвечают за метаболизм множества лекарств. Все эти факты осложняют предсказание поведения хлорохинов в организме и сильно повышают вариабельность фармакокинетики от пациента к пациенту. Так, у больных с почечной недостаточностью хлорохины будут выводиться дольше и будут накапливаться в организме, а индивидуальные особенности цитохромов и спектр принимаемых пациентом одновременно с хлорохинами лекарств могут как угодно повлиять на итоговую безопасность и эффективность лекарства.
Учитывая то, что тяжёлые пациенты, как правило, страдают сопутствующими заболеваниями и принимают другие лекарства, предсказать заранее эффект хлорохинов у них становится совсем невозможным.
Я так подробно остановился на описанных выше особенностях, чтобы было понятно, что в случае этих молекул особенно сложно сделать какие-то выводы, основываясь только на данных in vitro. Необходимы качественные клинические исследования, которые бы позволяли с уверенностью судить о безопасности и эффективности этой терапии, прежде чем рекомендовать применять её широко.
Теперь перейдём к данным, полученным in vitro и в клинике.
Эффективность
Китайские учёные сравнили эффективность хлорохина и гидроксихлорохина (у последнего она оказалась выше) in vitro на культурах клеток обезьян и провели моделирование поведения препаратов в организме человека. Таким образом они определили оптимальный режим дозирования для лечения нового коронавируса.
На основе этой информации в Китае было проведено клиническое исследование, где 15 пациентов получали обычную терапию, а ещё 15 — гидроксихлорохин одновременно с обычной терапией. Разницы между группами не было ни в плане нормализации температуры, ни в плане снижения уровня вируса. Это ещё не доказательство того, что препарат не работает, но некоторое свидетельство не в его пользу.
Теперь перейдём к наиболее скандальной части этой истории. Доктор из Марселя Дидье Рауль опубликовал результаты уже двух исследований, причём оба подверглись шквалу критики. Первое исследование было сравнительным, но не рандомизированным и не ослеплённым. Таким образом, существует риск, что организаторы могли сознательно набирать пациентов так, чтобы поставить экспериментальную терапию в более выгодные условия. Далее, в исследование включили 26 пациентов, которых собирались лечить новой терапией и 16 пациентов — в контрольную группу. Причём все пациенты в экспериментальной группе набирались в Марселе, а в контрольной — в других центрах, что тоже может внести искажения в исследование.
Почему-то первоначальный план исследования предусматривал измерения вирусной нагрузки методом ПЦР на 1, 4, 7 и 14 день. Затем план был изменён и в итоге приводятся данные только до 6 дня, что выглядит подозрительно.
Хуже того, из 26 пациентов в экспериментальной группе, трое оказались в реанимации, а один умер, и это никак не отражено на графике (иначе картинка была бы совсем не такой красивой).
Результаты, представленные на графике, также не вполне согласуются с таблицей из статьи: оказывается, пациентов тестировали не во все дни, а некоторых не тестировали в день 6, что могло бы улучшить результаты контрольной группы.
Трое профессиональных статистиков опубликовали подробный анализ с разбором недостатков дизайна и представления результатов исследования.
Ну и на сладкое: главный редактор журнала, где была опубликована статья, оказался одним из её соавторов.
Поскольку доктор Рауль не верит в рандомизированные клинические исследования, следующее исследование было попросту одногрупповое (Рисунок 4). Гидроксихлорохин тут давали уже только в сочетании с азитромицином (потенциально опасная комбинация, учитывая, что осложнения на сердце возможны как при одном, так и при другом компоненте, и как поведут себя оба вместе, заранее неизвестно).
В него было набрано 80 пациентов, и только у 15 % была повышенная температура, а у четырёх вовсе не было симптомов. Неясно, для начала, почему они вообще были госпитализированы, ведь, согласно глобальной статистике, у 80 % пациентов инфекция протекает легко и проходит сама, без вмешательства. А, судя по описанию, пациенты были в основном лёгкими.
Как и в предыдущем исследовании, анализы делали не всем пациентам каждый раз, поэтому данные неполны и внутренне противоречивы. Самое главное — отсутствие группы сравнения, из-за чего нельзя точно сказать, действительно ли это терапия так повлияла на выздоровление пациентов, или они бы выздоровели и без экспериментальной терапии.
Правда, выздоровели не все пациенты: на момент публикации 14 ещё оставались в больнице (один из них в реанимации), а один умер.
Многие указывают на то, что в период пандемии допустимо отходить от обычных строгих стандартов тестирования, неэтично оставлять пациентов без лечения, если есть основания предполагать, что экспериментальная терапия будет помогать лучше, чем стандартная. Для таких случаев есть свои способы: так, можно было бы разделить пациентов на группы и давать им разные дозы гидроксихлорохина. Прямая зависимость эффективности от дозы свидетельствовала бы в пользу препарата. Пандемия — не повод проводить исследованиями с нарушениями этики и научных принципов.
Однако для этого надо быть добросовестным учёным, а вот с этим у Дидье, видимо, проблемы. Его и его лабораторию много раз ловили на подделке данных в статьях, а однажды даже забанили на год в журналах Американского общества микробиологии.
Отношение доктора к эпидемии также не вызывает доверия к его предсказательным способностям: в интервью 21 января он утверждал, что его не беспокоят смерти в Китае — мол, мир сошёл с ума и три умерших китайца попадают в мировые новости. 24 февраля в интервью итальянскому журналу он говорит: «В мире всего 500 смертельных случаев, эти цифры не оправдывают массовой паники… смертность составляет менее 1 %, и эпидемия подходит к концу».
Красок к личности доктора добавляет описание атмосферы авторитаризма, унижения, эпизодов харрасмента в его лаборатории. Это всё, конечно, не доказательство неэффективности обсуждаемых препаратов, но, на мой взгляд, упомянутые факты снижают доверие к Дидье Раулю, как к авторитетному источнику научной информации.
Канал FoxNews осветил исследования хлорохинов в крайне положительном ключе, после чего президент США Дональд Трамп (который, по слухам доверяет этому не очень надёжному источнику информации) написал в твиттере, что сочетание гидроксихлорохина с азитромицином имеет шанс стать одним из величайших поворотных моментов (one of the biggest game changers) в истории медицины, и он надеется, что оно начнёт использоваться НЕМЕДЛЕННО. Вслед за этим Трамп на пресс-конференции заявил, что FDA уже одобрило комбинацию в ускоренном режиме, что потом агентству пришлось опровергать. Услышав фейковую новость об одобрении хлорохина от президента, семейная пара из Аризоны приняла по чайной ложке препарата, который они использовали для очистки аквариума от паразитов. Муж умер, а жена попала в реанимацию. Также поступило сообщение о случаях отравления хлорохином в Нигерии.
28 марта FDA опубликовало сообщение, что разрешает использовать стратегические запасы хлорохина и гидроксихлорохина для лечения коронавирусной инфекции, но только под надзором опытного врача, только в больницах, и только если пациента невозможно включить в какое-либо клиническое исследование. Ещё раз подчеркну: документ ни в коем случае не является «одобрением FDA». CDC (Центры по контролю и профилактике заболеваний США) выпустили предупреждение о недопустимости самостоятельного приёма хлорохинов в связи с риском тяжёлой токсичности, включающей нарушения сердечного ритма, тяжёлой гипокалиемии, сердечно-сосудистого коллапса, судорог, комы и смерти. К сожалению, ряд недобросовестных докторов в США нарушают это предписание, рекламируя хлорохины пациентам.
Хлорохины уже исчезли из аптек, несколько фармкомпаний запустили производство гидроксихлорохина и обещали поставить десятки миллионов доз нуждающимся бесплатно, а Индия остановила экспорт хлорохинов.
Прямо в процессе написания этой статьи появились предварительные результаты ещё одного исследования из Китая — и это первое ослеплённое рандомизированное контролируемое исследование. Две группы по 31 пациенту получали стандартную терапию, а одна из них — гидроксихлорохин. Пациенты были довольно лёгкими, но у всех была пневмония, диагностированная по КТ. Улучшение по КТ на 6 день наблюдалось у 81 % в экспериментальной группе по сравнению с 55 % в контрольной. Это очень неплохой результат, хотя он и не тянет на «излечение». Из исследования были исключены пациенты с сердечными проблемами, что логично. Непонятно, почему был изменён дизайн исследования (первоначально планировалось использовать в качестве конечной точки ПЦР, а не пневмонию по КТ) и не приведены данные по ПЦР, но, возможно, это будет ясно из полной публикации. Если она снимет имеющиеся вопросы, гидроксихлорохин всё же может стать рекомендуемой терапией для некоторых пациентов.
Что же дальше? Сейчас проводится более 20 исследований с хлорохинами, большинство из них рандомизированные, многие ослеплённые. Первые результаты могут появиться уже в апреле-мае 2020 года. Часть исследует пациентов с подтверждённой коронавирусной инфекцией, часть — группы самого высокого риска: врачей и контактировавших с больными. Не исключено, что хлорохины или их комбинация с азитромицином и покажут приемлемое сочетание пользы и риска, но пока оснований для утверждений об эффективности и безопасности недостаточно. То же самое относится и к упомянутому в начале мефлохину. Несмотря на заявление главы ФМБА Вероники Скворцовой, нет никаких доказательств эффективности и безопасности этого препарата для лечения SARS-CoV-2. Как показывает многолетний опыт, данные одних препаратов ни в коем случае не могут переноситься «по аналогии» на похожие препараты, а безопасность у одних групп пациентов (например, больных малярией или здоровых) не гарантирует безопасность у больных коронавирусом.
Практический вывод такой: сейчас принимать эти препараты самостоятельно нельзя, и маловероятно, что приём без надзора врачей будет возможен в будущем.