Мало у кого из исследователей, занятых разработкой новых лекарств от рака, возникает желание оглянуться назад, чтобы, увидев кладбище оказавшихся неудачными препаратов, выяснить, в чём проблема.
Статистика неудач ошеломляет: в 97 процентах случаев новое лекарство, предназначенное для борьбы с той или иной формой рака, после клинических испытаний не поступает на рынок. Следовательно, люди (и животные), которых привлекают к этим испытаниям, рискуют жизнью ради неудачных методов лечения.
И вот проведено исследование, помогающее понять, почему столь высок процент неудач: в случае таргетной терапии рака — относительно нового класса лечения онкологических заболеваний — препараты могут не достигать целей, намеченных исследователями.
Таргетные методы лечения рака работают не так, как традиционные, например химиотерапия. Применяемые в рамках этих новых методов препараты, как утверждают их создатели, нацелены на конкретные гены, белки или ткани, благоприятствующие росту раковых клеток. (С другой стороны, для химиотерапии, обычно действующей на все без исключения клетки, которые стремительно делятся, не важно, какие из них раковые, а какие здоровые).
Результаты вышеупомянутого нового исследования опубликованы в журнале Science Translational Medicine. Авторы этой работы использовали CRISPR — новейший и самый точный из имеющихся инструментов редактирования генов, — чтобы проверить, работают ли 10 различных препаратов так, как они должны работать. Во всех случаях оказалось, что не работают.
Когда авторы статьи удалили из геномов раковых клеток гены, без которых, как считалось, невозможен рост раковой опухоли, опухоль продолжала расти. А когда они применили лекарственные препараты, нацеленные на удалённые из геномов гены, каждый — на какой-то один ген из шести, отсутствие генов-мишеней нисколько не помешало этим препаратам убивать раковые клетки. Другими словами, лекарства работали даже после удаления той цели, которую они должны были поразить.
По-видимому, данные факты следует толковать так: основной причиной неудач лекарственных препаратов от рака при их клиническом исследовании является то, что эти лекарства в действительности работают не так, как им положено работать, согласно расчётам их создателей.
«Я надеюсь, что эта научная работа поможет осознать необходимость улучшить выбор и обоснование целей для таргетных препаратов от рака», — сказал Уильям Джордж Кэлин (William George Kaelin), профессор медицины Гарвардского университета (Harvard University), не принимавший участия в данном исследовании.
Кроме того, результаты этой работы должны стать тревожным звонком для разработчиков лекарственных средств. «Следует проверять, работают ли их лекарства после удаления целевого белка», — считает Натанаел Грей (Nathanael Gray), биолог-онколог из Института рака Дана-Фарбера (Dana-Farber Cancer Institute), также не принимавший участия в исследовании.
Сделанные авторами статьи открытия, безусловно, впечатляют. Но не менее впечатляет и история о том, что подтолкнуло этих учёных безотлагательно взяться за данное исследование и использовать новейшие технологии редактирования генов, чтобы повторно проанализировать и, возможно, опровергнуть предыдущие результаты клинических исследований.
Препарат от рака молочной железы, положивший начало выяснению того, почему таргетные препараты бракуются при тестировании
Несколько лет назад один из авторов статьи — Джейсон Шельцер (Jason Sheltzer), научный сотрудник Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор, изучающий биологию рака, — и его коллеги заинтересовались геном MELK, который считается хорошим биомаркером для агрессивного рака молочной железы у пациентов с плохим прогнозом. В 2019 году в США будет диагностирована примерно 201 000 случаев инвазивного рака молочной железы, и, по данным Американского онкологического общества, около 42 000 женщин могут умереть от этой болезни.
Шельцер и его коллеги, взявшись за изучение данного гена с помощью CRISPR, обнаружили, что не могут воспроизвести многие результаты более ранних работ, посвящённых MELK, где анализ генов проводился с использованием старых технологий, в частности РНК-интерференции. Главное открытие было таким: раковые клетки молочной железы продолжали делиться даже после удаления MELK.
Когда начались клинические исследования таргетного препарата, который должен был воздействовать на MELK при раке молочной железы, исследователи вновь применили CRISPR. На этот раз, используя данный инструмент, они вырезали MELK, чтобы посмотреть, будет ли работать тестируемый препарат. Удаление гена-мишени, на который было нацелено лекарство, никак не отразилось на его работе. «Мы обнаружили, что этот препарат продолжал убивать раковые клетки молочной железы», — отметил Шельцер.
Данное открытие, вспоминает учёный, заставило его и его коллег серьёзно задуматься. Какой результат они получили: всего лишь выявили «невероятно халтурное лекарство от рака или наткнулись на более серьёзную проблему»? «Чрезвычайно высокий процент неудач [при клинических испытаниях препаратов против рака] вызвал у нас подозрение, что случаи тестирования на людях плохо разработанных препаратов с плохо изученным попаданием в намеченную мишень далеко не единичны».
Онкологических исследований на тему воспроизводимости результатов должно быть больше
Рассмотрим новое исследование. Шельцер и его соавторы выбрали 10 таргетных препаратов, которые, как и в случае с MELK, находились на разных стадиях клинической разработки. Исследователи сосредоточились главным образом на мишенях, обнаруженных с помощью РНК-интерференции — некогда популярной технологии анализа генов, предшественницы CRISPR. Предстояло выяснить, не оказались ли разработчики препаратов, как и в случае с MELK, на скользкой дорожке.
Во всех экспериментах Шельцер и его коллеги наблюдали за геномами раковых клеток. Из этих геномов они с помощью CRISPR вырезали гены, якобы (так считалось) существенно влияющие на рост раковой опухоли. И вот результат: все препараты продолжали убивать раковые клетки после удаления генов-мишеней, на которые эти лекарства должны были воздействовать.
«10 исследованных нами препаратов оказались сильными средствами против рака. Поэтому мы полагаем, что, если нам удастся выяснить, как в действительности работают эти лекарства, мы сможем выявить новые гены-мишени или найти наиболее подходящих пациентов», — говорит Шельцер.
Кроме того, возможно, что обнаруженное в ходе исследования ложное таргетирование поможет понять, почему препараты не получают одобрения, проходя становящиеся всё более и более строгими этапы клинических исследований.
Однако неудачи с попаданием в мишени можно объяснить и по-другому. Шельцер признаёт, что он и его коллеги выбрали лекарства, созданные с помощью РНК-интерференционной технологии. А «технологии всегда улучшаются. Поэтому многие лекарства, которые сейчас тестируют на пациентах, были созданы и охарактеризованы пять-десять лет назад». Возможно, что благодаря использованию новых генетических технологий таргетные методы терапии, разработанные в последние годы, гораздо точнее.
Кэлин и Грей призвали не спешить с оценкой исследования, проведённого Шельцером и его коллегами, ибо эти исследователи взялись изучать таргетные препараты, уже считавшиеся проблемными. Как утверждает Кэлин, «[они] отобрали для анализа такие препараты, способность которых точно поражать мишени, на мой взгляд, не имела солидного генетического обоснования». Поэтому, можно ожидать, что лекарства от рака, более тщательно нацеленные на определённые мишени, будут работать точно по намеченным целям.
Однако, по словам Шельцера, план исследования предусматривал анализ именно плохих разработок. «Масса противораковых препаратов выходит на клинические испытания, имея крайне слабое генетическое обоснование, и стоит к ним присмотреться — как тут же становится ясно, что точно поражать определённые гены-мишени они не в состоянии».
Как бы то ни было, Шельцер и его коллеги надеются, что их исследование послужит толчком для дальнейшего анализа неэффективности многих лекарств от рака. «Агентства, финансирующие онкологические исследования, крайне заинтересованы в разработке всё новых и новых препаратов, — утверждает Шельцер, — и они не в восторге от нашего исследования, посвящённого проблеме воспроизводимости и неэффективности некоторых лекарств». А этим финансистам не помешает заняться решением данной проблемы, коль скоро мы хотим ускорить разработку новых эффективных методов лечения рака.