Во вторник, 28 апреля 2020 года, министерство здравоохранения Российской Федерации выпустило шестую версию временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). В обновлённой версии уделено внимание упреждающей противовоспалительной терапии и антикоагулянтной терапии, необходимой для предупреждения развития таких опасных осложнений, как тромбоз и тромбоэмболия. Также расширен список лекарственных препаратов, применение которых допустимо при профилактике и лечении COVID-19. В пресс-релизе на сайте Минздрава особо оговорено, что данные рекомендации предназначены для врачей и медицинских работников и не должны использоваться как руководство по самолечению.
Поскольку некоторые моменты новых рекомендаций, в частности, список разрешённых для лечения и профилактики COVID-19 препаратов, после сопоставления с научными новостями, касающимися коронавирусной инфекции, вызвали у нас сомнения, мы обратились за комментариями к специалистам — Илье Ясному, кандидату химических наук, руководителю научной экспертизы Inbio Ventures, управляющей компании венчурного фонда, осуществляющего вложения в разработку лекарств, и Ярославу Ашихмину, кандидату медицинских наук, терапевту, советнику генерального директора Фонда международного медицинского кластера.
Илья Ясный:
— В лекарственной части, касающейся профилактики и терапии, присутствует ряд препаратов с недоказанной эффективностью и безопасностью. Особенно заметное место занимают хлорохин и гироксихлорохин, которые рекомендуются при любой степени тяжести заболевания и даже для постконтактной профилактики у лиц при единичном контакте с заражённым и у лиц, находящихся в очаге заражения.
Эти рекомендации пребывают в разительном контрасте с последними предупреждениями FDA, NIH, EMA, где использование хлорохина и гидроксихлорохина не рекомендуется вне клинических исследований ввиду опасных нежелательных явлений, главное из которых — влияние на сердечный ритм. Аритмии такого типа могут приводить к внезапной сердечной смерти. Особенно опасно сочетание гидроксихлорохина с антибиотиком азитромицином, которое в одном исследовании по COVID-19 ухудшало выживаемость пациентов. Между тем, в рекомендациях Минздрава РФ говорится: «В небольших клинических исследования[х] было показано, что комбинация азитромицина с гидроксихлорохином усиливает противовирусный эффект последнего». И не сообщается о потенциальной небезопасности такой комбинации. Исследования, на которые ссылается Минздрав, были широко раскритикованы экспертами, о чём «XX2 век» уже неоднократно писал.
В тексте рекомендаций, правда, есть оговорка, что «имеющиеся на сегодня сведения о результатах терапии данными препаратами не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности или неэффективности, в связи с чем их применение допустимо по решению врачебной комиссии в установленном порядке, в случае если потенциальная польза для пациента превысит риск их применения», а также что «назначение лечения должно обязательно сопровождаться получением добровольного информированного согласия пациента». Относительно хлорохинов отдельно оговаривается, что их приём должен сопровождаться мониторингом сердечного ритма и противопоказан у лиц со склонностью к аритмиям.
Институт Роберта Коха (Германия), который постоянно обновляет рекомендации по терапии и профилактике коронавируса, также не рекомендует использование никаких противовирусных лекарственных средств за пределами клинических исследований, делая исключение только для тяжёлых случаев при условии индивидуального подхода.
В новых рекомендациях также указана возможность использования таких средств, как мефлохин и умифеновир (более известен под названием арбидол). Рекомендация по использованию мефлохина в отношении COVID-19 основана на единственном исследовании in vitro («в пробирке»), проведённом в Китае. Как известно из истории разработки лекарств, вероятность того, что работающий в пробирке препарат позже докажет эффективность и безопасность на людях, составляет доли процента. А арбидол и вовсе уже не показал эффективности в контролируемых исследованиях по COVID-19. Часть ссылок в рекомендациях Минздрава РФ, касающихся мефлохина и арбидола, ведут на сайты, где эти препараты даже не упоминаются. Впрочем, решения Минздрава и по вопросам регистрации лекарственных средств уже давно критикуются за непрозрачность. Так, много лет Минздрав в нарушение закона не публикует на своём сайте экспертные заключения зарегистрированных лекарств.
И наоборот, ремдесивир, по которому есть более серьёзные предпосылки ожидать хоть какой-то прибавки в эффективности, отсутствует в таблицах с рекомендованными препаратами, где есть все указанные выше лекарства, хотя и упоминается при перечислении «перспективных» лекарств.
В заключение нужно сказать, что даже в период пандемии, когда вполне объяснимо желание помочь пациентам хоть чём-нибудь, нельзя снижать стандарты научной строгости в плане изучения эффективности и безопасности лекарственных препаратов. Все упоминаемые тут препараты разрабатывались для других применений, и совершенно не факт, что они будут безопасны и эффективны у больных коронавирусом. SARS-CoV-2 вызывает особые поражения органов, причём даже у бессимптомных носителей, и не исключено, что какие-то лекарства могут только усугубить течение болезни. Единственным способом это проверить являются рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, которые ни для одного из упомянутых агентов пока не закончены. И верным шагом здесь было бы включение пациентов в такие клинические исследования вместо бесконтрольного назначения недоисследованных препаратов.
Ярослав Ашихмин:
— Я очень внимательно прочитал рекомендации, и, если не брать секцию лечения, то в целом могу сказать, что они написаны очень грамотно и действительно очень полезны практикующим врачам. На что стоит обратить внимание: очень качественно написан раздел для реаниматологов, в нём упоминается прогрессивная тактика использования позиции на животе, так называемой прон-позиции, использование возможностей высокопоточного кислорода, масочная вентиляция — они в приоритете перед ИВЛ, если состояние пациента позволяет их применять. То есть ИВЛ рекомендуется применять в самых тяжёлых случаях, когда исчерпаны возможности других методов повышения насыщения крови кислородом. Это правильно. Качественно написан раздел о лучевой диагностике. И в написании этого раздела принимали участие лучшие специалисты — профессора Синицын Валентин Евгеньевич и Морозов Сергей Павлович, это специалисты мирового уровня. К плюсам можно отнести ещё то, что подробно разобрано как правильно использовать средства индивидуальной защиты медиков. Эти рекомендации в самом деле полезны людям, занятым в клинической практике.
Что можно покритиковать, так это, например, то, что в качестве симптома в одном месте указан насморк, который редко наблюдается. Есть некоторая избыточность тестов: рекомендуется оценивать ферритин и высокочувствительный тропонин. Разумеется, далеко не во всех больницах в достаточном количестве есть эти тесты, и, с моей точки зрения, они нужны далеко не всем. Согласно утверждённому алгоритму, одной из категории пациентов рекомендовано оценивать уровень [TBS_POPOVER placement=»top» title=»» content=»Очень чувствительный маркер системного воспаления, отражающий тяжесть инфекции. Тяжёлую инфекцию и сепсис принято оценивать по уровню прокальцитонина, этому тесту не уделено большого внимания.» style=»border: 1px solid #ddd; padding: 3px;»]интерлейкина-6[/TBS_POPOVER] в крови; этот дорогостоящий тест доступен только в самых хорошо экипированных клиниках. А рекомендации пишутся для всей страны.
И ещё один момент: в критериях выписки, подчёркиваю, в целом, очень грамотных, в качестве одного из критериев указано снижение C-реактивного белка (в рекомендациях — СРБ) до уровня менее двух норм. Но далеко не у всех пациентов, у которых уже нет активной инфекции, [TBS_POPOVER placement=»top» title=»» content=»Неспецифический маркер системного воспаления.» style=»border: 1px solid #ddd; padding: 3px;»]C-реактивный белок[/TBS_POPOVER] снижается до уровня меньше двух норм. Мне представляется, что этот критерий в качестве обязательного — избыточный: всё-таки должно работать клинические мышление, и у врачей, которые ведут пациентов, должен быть определённый люфт. Достаточно было бы указать снижение С-реактивного белка. Или взять за пороговый уровень 3—4 нормы. Не всегда у человека, который может быть выписан домой без риска, C-реактивный белок успевает настолько сильно снизиться. Особенно если на вирусную пневмонию наслоилась в качестве осложнения бактериальная, при которой C-реактивный белок иногда снижается ещё дольше. И если врачи будут ориентироваться на этот критерий как на обязательный, это может привести к переполнению стационаров.
Всегда большим вопросом является то, как будут применяться эти рекомендации. С точки зрения практикующего врача, хотелось бы видеть рекомендации в качестве клинического помощника. А в Российской Федерации их могут использовать как карающий аргумент — есть риск, что могут быть предъявлены претензии к врачам, почему они вели больного не по рекомендациям. Не везде в стране есть ресурсы, чтобы смотреть пациенту тот же тропонин, ферритин, ИЛ-6, не везде есть ресурсы, чтобы делать компьютерную томографию, где-то есть только рентген. Изначально авторы говорят про возможность использования рентгенографии, но в дальнейшем (приложение 2) акцент сделан на КТ, и не вполне понятно, как работать центрам, у которых нет такого оборудования. Могут ли они ориентироваться на данные рентгена? Поэтому, конечно, хотелось бы, чтобы где-то было указано, что эти рекомендации надо использовать в той мере, в какой это позволяет имеющаяся в клинике база. Особенно в условиях массовой эпидемии.
Сфера лечения, как мы видим, сегодня политизируется, и любая критика касающихся терапии официальных рекомендаций воспринимается крайне болезненно. При этом в мире сегодня большинство рекомендаций разных научных обществ принципиально говорят о том, что эффективной терапии COVID-19 пока не существует и лечение должно происходить в рамках той или иной формы клинических исследований. В отношении лечения я поддерживаю точку зрения Ильи Ясного. Правда, я заметил, что Илья не делает акцент на профилактике, а в секции профилактики между тем упомянуты интерфероны — и мне не удалось найти подтверждения тому, что интерфероны могут быть полезны при профилактике коронавирусной инфекции.
Врачи очень сильно опасаются, что у пациентов может быть ложная надежда в отношении того, что лекарства способны помочь. Уверенности в том, что хоть какой-то препарат может быть действенным, у нас сегодня нет. Но пациенты, видя эти рекомендации, могут требовать от врачей на местах назначения дорогостоящих препаратов, эффективность которых, мягко говоря, сомнительна. Поэтому в будущих рекомендациях очень хотелось бы видеть чётко сформулированную фразу о том, что лечащий врач должен быть наделён всей полнотой ответственности и возможностью выбирать терапию, исходя из собственного опыта. Это очень важно. Безусловно, исследовать новые методы терапии коронавирусной инфекции тоже очень важно, но говорить о том, что лекарства могут быть эффективны, нужно крайне осторожно.
Если смотреть на многие рекомендации авторитетных зарубежных организаций, там почти везде можно на самом видном месте увидеть предупреждение, что лечение с доказанной эффективностью сегодня не существует и все виды терапии должны проводиться в рамках клинических исследований. Здесь, правда, тоже есть упоминание, что «имеющиеся на сегодня сведения о результатах терапии данными препаратами не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности или неэффективности», но совсем не на видном месте — на тридцать первой странице. И там же есть формулировки: «по опубликованным данным, указанные лекарственные препараты сегодня также могут применяются при лечении пациентов с COVID-19», «рекомендовано использовать», «применение допустимо по решению врачебной комиссии». К слову, наличие врачебной комиссии при большом количестве пациентов только затрудняет работу врача.
Или, возвращаясь к теме профилактики, на странице 78 прямым текстом сказано, что «для медикаментозной профилактики COVID-19 у взрослых возможно интраназальное введение рекомбинантного интерферона альфа». Это тоже вызывает некоторое удивление, потому что, например, проект Uptodate, оперативно мониторящий все данные по коронавирусу, не сообщает ни о какой доказанной эффективной медикаментозной профилактике, в том числе пишет, что нет никаких доказанных данных в отношении эффективности интерферона бета.
Дело в том, что не только пациенты, но и врачи, когда видят упоминания всех этих лекарств, уфименовира, хлорохинов и других, в официальных рекомендациях, начинают верить в то, что это должно сработать. Возникает ажиотаж, люди хотят сделать запас этих препаратов… И было бы очень здорово найти такие формулировки, чтобы, с одной стороны, объяснить людям, что мы будем стараться вас лечить, с учётом всех новых данных, но, с другой стороны, не давать ложных надежд — ни врачам, ни пациентам. Это действительно сложно. Сейчас Минздрав правда постарался и сделал рекомендации намного лучше, чем выпускали другие российские ведомства. В этих рекомендациях не упоминаются кагоцел и ингавирин. Это уже победа. Видно, что коллеги очень старались. Кроме того, учли, что не надо отменять терапию ингибиторами АПФ у пациентов с коронавирусной инфекцией. Указали, что нужно использовать гепарин, правильные ситуации указали, когда его нужно использовать. Упомянули роль УЗИ лёгких. И, да, в тексте есть упоминания о том, что эффективной терапии COVID-19 нет.
Но было бы здорово продолжить работу в этом же направлении и подумать о том, чтобы упростить жизнь врачам на местах и предотвратить возникновение ажиотажа у пациентов и стремления к необоснованному применению лекарств.
Особенно ценно видеть в авторах рекомендаций учителей: профессора Валентина Евгеньевича Синицына, профессора Сергея Павловича Морозова, профессора Оксану Михайловну Драпкину, профессора Виталия Владимировича Омельяновского и профессора Елену Васильевну Волчкову. Минздрав привлёк к работе лучших врачей России. Мы надеемся, что работа продолжится.