Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — часто назначаемый препарат при клинической депрессии, однако учёные до сих пор не понимают, почему такое лечение не работает почти у 30% пациентов с депрессией. Исследователи из Института Солка (Salk Institute for Biological Studies) обнаружили различия в закономерностях роста нейронов у пациентов с резистентностью к СИОЗС. Работа, опубликованная в журнале Molecular Psychiatry, проливает свет на механизмы депрессии, а также другие психические заболевания, такие как биполярное расстройство и шизофрения, тоже вероятно связанные с нарушениями функционирования серотонина в мозгу.
«Новые исследования приближают нас к более полному пониманию сложных нейронных схем, лежащих в основе психоневрологических заболеваний, включая депрессию, — говорит Расти Гейдж (Rusty Gage), ведущий автор исследования. — В нашей статье предполагается, что можно применять другие препараты, например, серотонинергические антагонисты, в качестве дополнительных вариантов лечения».
Причины депрессии до сих пор точно неизвестны, но учёные считают, что это заболевание отчасти связано с серотонинергической системой в мозгу. Это мнение распространено не в последнюю очередь потому, что СИОЗС повышают уровень нейромедиатора серотонина в нейронных связях и это помогает облегчить симптомы у многих людей с диагнозом «Депрессия». Однако, механизм, из-за которого одни люди реагируют на СИОЗС, а другие — нет, остаётся загадкой. Решение этой задачи — довольно сложное, потому что требует изучения 300000 нейронов, использующих нейромедиатор серотонин для коммуникации в мозгу, состоящем в целом из 100 миллиардов нейронов. Один из способов преодолеть эту сложность — генерация серотонинергических нейронов в лаборатории.
Предыдущая работа группы, опубликованная также в Molecular Psychiatry, показала, что отсутствие ответа на СИОЗС увеличивает в размере рецепторы серотонина, это делает нейроны гиперактивными в ответ на серотонин. В последующей работе отсутствие ответа на СИОЗС рассматривается под другим углом.
«Мы хотели узнать, меняется ли биохимия серотонина, экспрессия генов у тех, у кого есть резистентность к СИОЗС, по сравнению с теми, кто восприимчив к ним. Мы использовали серотонинергические нейроны, полученные от больных клинической депрессией, — говорит Кришна Вадодариа (Krishna Vadodaria), научный сотрудник Института Солка. — Использовав нейроны, полученные от реальных больных, мы сформировали новое представление о том, что отличает тех, кто отвечает на лечение СИОЗС, от тех, кто не отвечает».
Из 800 пациентов с клинической депрессией исследователи отобрали наиболее экстремальные случаи реакции на СИОЗС, а также пациентов, у которых не наблюдалось эффекта. И у тех, и у других были взяты образцы кожи, впоследствии перепрограммированные в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, чтобы создать из них серотонинергические нейроны для дальнейшего изучения.
Учёные исследовали, как вели себя серотонин, фермент, из которого он вырабатывается, транспортирующий его белок и фермент, расщепляющий его, у всех пациентов. Но в этом эксперименте не было обнаружено различий в биохимических взаимодействиях между группами. Зато исследователи заметили разницу в реакции нейронов в зависимости от их формы.
Нейроны, взятые у пациентов, у которых не было реакции на СИОЗС, имели более длинные отростки, чем клетки тех, у кого наблюдалась реакция. Генетический анализ показал, что у тех испытуемых, у кого не наблюдалось ответа на СИОЗС, также были низкие уровни ключевых генов (протокадеринов PCDHA6 и PCDHA8), участвующих в формировании нейронных сетей. Когда эти гены сделали нефункциональными в серотонинергических нейронах, имитируя наблюдавшиеся в другой группе низкие уровни генов, нейроны развили такие же длинные отростки, как и у тех, кто не реагировал на лекарство. Эти аномальные особенности могли привести к излишней нейронной коммуникации в одних областях мозга и недостаточной в других, что изменяло коммуникацию внутри серотонинергической системы.
«Данные результаты способствуют новому пониманию и новым способам решения проблем, связанных с лечением депрессии», — говорит Гейдж.
Следующий шаг — изучение генов протокадерина для понимания генетики страдающих депрессией пациентов, не отвечающих на лечение СИОЗС.