Химические соединения, способные избирательно накапливаться в митохондриях, снижая их мембранный потенциал, обладают нейропротекторными свойствами и могут быть использованы для предотвращения тяжёлых неврологических нарушений после инсульта. Таковы выводы работы, опубликованной в Biochemistry and Biophysics Acta — Bioenergetics группой исследователей из МГУ им. М. В. Ломоносова во главе с академиком РАН В. П. Скулачёвым.
Известно, что многие патологические состояния связаны с увеличением продукции в «энергетических станциях клеток» — митохондриях — свободных радикалов, которые оказывают негативное воздействие на различные структуры клеток (окислительный стресс). Этот процесс напрямую зависит от величины митохондриального мембранного потенциала — чем он выше, тем больше свободных радикалов производит митохондрия.
Сократить ущерб, связанный с окислительным стрессом из-за патологической активности митохондрий, можно, организовав утечку избыточного заряда через митохондриальную мембрану. Этот защитный механизм называется разобщением окислительного фосфорилирования, он используется клетками различных тканей в естественных условиях, но его можно запустить и при помощи синтетических соединений. Однако возможность медицинского применения подобных молекул ограничивается крайне незначительным терапевтическим окном — разницей между терапевтической и токсической дозами препарата. Дело в том, что резкое снижение мембранного потенциала приводит к нарушению основной функции митохондрии — синтеза АТФ, универсального «топлива», необходимого для поддержания жизнедеятельности клетки и организма в целом.
Группой академика Скулачёва был создан ряд веществ — катионных разобщителей, химическая структура которых позволяет им избирательно накапливаться в митохондриях и снижать избыточный митохондриальный потенциал. При этом воздействие катионных разобщителей носит саморегулирующийся характер — поскольку это отрицательно заряженные молекулы, скорость их проникновения в митохондрии прямо пропорциональна митохондриальному потенциалу. Однако митохондриальный потенциал снижается по мере роста концентрации катионного разобщителя внутри митохондрии.
В опубликованной работе исследовались свойства нового мягкого разобщителя — бутилового эфира родамина-19 (C4R1). Было показано, что это вещество эффективно накапливается в митохондриях до определённой концентрации, не нарушая их жизненно важных функций. В опытах на крысах — моделях ишемического инсульта — было показано, что введение C4R1 после обратимого нарушения мозгового кровообращения значительно сокращает масштаб повреждений головного мозга животных и связанные с этим неврологические нарушения. Так у крыс, получивших внутривенную инъекцию соединения, отёк мозга уменьшился приблизительно в 4 раза по сравнению с контрольной группой (в среднем 20% и 5% соответственно), а зона ишемического поражения мозга сократилась на 25-30%. Проведённые тесты на координацию движений также показали, что применение C4R1 приводило к существенному сокращению постинсультного неврологического дефицита у подопытных грызунов.
Ведущий научный сотрудник Лаборатории структуры и функции митохондрий НИИ ФХБ им. Белозерского, д. б. н. Егор Плотников так прокомментировал результаты исследований:
— Следует отметить, что предотвращение продукции кислородных радикалов в митохондриях является, по мнению учёных, основополагающим принципом борьбы со многими заболеваниями. Более того, согласно свободнорадикальной теории старения, препараты, подавляющие окислительный стресс в митохондриях, могут оказаться эффективными средствами предотвращения старения организма. Интересно, что митохондриальные мягкие разобщители, изученные в данной работе, являются составной частью других перспективных препаратов, которые активно разрабатываются в рамках проекта «практическое применение ионов Скулачёва». Если химически «пришить» к молекуле такого разобщителя антиоксидантную молекулу, то можно получить антиоксидант, направленный в митохондрии. Такое соединение будет обладать и свойствами разобщителя, нормализующего митохондриальный потенциал, и свойствами антиоксиданта, «гасящего» уже возникшие кислородные радикалы. Сейчас активно ведутся клинические исследования по применению подобных молекул в лечении ряда заболеваний.
Но и молекулы без антиоксидантной части могут явиться многообещающими препаратами. Так, разобщитель C4R1 эффективно защищает мозг от ишемического повреждения, а значит, может в дальнейшем, в случае успеха клинических испытаний, использоваться для терапии инсульта и ряда других неврологических заболеваний.