Команда учёных из Рокфеллеровского университета (Rockefeller University) впервые описала, как антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) взаимодействуют с определённым типом нервных клеток. Результаты исследования, опубликованные в Neuron, могут лечь в основу нового поколения антидепрессантов, более безопасных и более быстродействующих.
Люсиан Медрихан (Lucian Medrihan), научный сотрудник лаборатории нейробиологии, и Пол Грингард (Paul Greengard), лауреат Нобелевской премии и руководитель исследования, объясняют, что несмотря на то, что существующие СИОЗС дают умеренный эффект в течение нескольких часов или даже минут, большинству людей нужно принимать лекарство довольно долго, чтобы ощутить его действие. Это большой недостаток при лечении пациентов, страдающих клинической депрессией. Лекарства также вызывают целый спектр неприятных побочных эффектов: тошноту, головокружение, набор веса и расстройства сексуальной сферы.
СИОЗС были разработаны для того, чтобы увеличить доступное клеткам количество серотонина — вещества, благодаря которому мозг управляет определёнными эмоциями. Тем не менее, исследователи до сих пор не знают, как в точности действуют эти лекарства, как сделать их более эффективными и как регулировать прихотливую химию мозга.
Найти нужные клетки
Общий принцип работы СИОЗС прост. Нейрон выделяет серотонин, чтобы передать сигнал другой клетке, и забирает обратно лишний нейротрансмиттер, чтобы тот не задерживался в синапсе, пространстве, где нейроны контактируют между собой. Лекарства вмешиваются в «уборку», продлевая сигнал.
Сложным для нейробиологов оказалось то, что происходит потом. Выброс серотонина воздействует по меньшей мере на 1000 видов нейронов, и все они реагируют по-разному — одни возбуждаются, другие успокаиваются. «Это происходит потому, что в разных нейронах находятся 14 типов серотониновых рецепторов в разных сочетаниях», — говорит Йотам Саги (Yotam Sagi), старший научный сотрудник в лаборатории Грингарда. Реакция клетки на трансмиттер зависит от набора её рецепторов.
Саги и Медрихан решили выявить самые первые молекулярные шаги в действии СИОЗС на депрессию. Чтобы сузить область поиска, они сосредоточились на зубчатой извилине мозга и на группе клеток, выделяющих холецистокинин (CCK). На эти клетки, как предположили учёные, влияют изменения уровня серотонина, вызванные СИОЗС.
При помощи разработанной в Рокфеллеровском университете Натаниэлем Хайнтцем (Nathaniel Heintz) и Грингардом техники трансляции на рибосомах методом аффинной очистки Саги удалось определить серотониновые рецепторы, находящиеся в клетках CCK. «Мы смогли определить, что один тип рецепторов, 5-HT2A, важен для продолжительного эффекта СИОЗС, а другой, 5-HT1B, «включает» воздействие препаратов», — сказал он.
Первый шаг к освобождению от депрессии
Далее Медрихан поставил серию экспериментов на живых мышах, чтобы проверить, можно ли воспроизвести действие СИОЗС путём влияния на нейроны CCK. Учёный подавил действие этих клеток при помощи хемогенетики — техники, которая позволяет произвольно «включать» и «выключать» нервные клетки, и имплантировал в мозг мышей миниатюрные панели электродов. Затем он наблюдал за работой нейронов в зубчатой извилине. «Всего лишь пять лет назад это было бы невозможно», — говорит Медрихан о методах исследования.
Результаты оказались однозначными: при угнетении нейронов CCK «загорались» те же нейтральные нейроны, которые передавали ответ на СИОЗС. Воздействуя на эти клетки, учёные воспроизвели быстрое действие Прозака — только без самого лекарства.
Учёные также поставили опыты на поведении мышей: их запустили плавать в бассейн и наблюдали за ними. Мыши, чьи CCK-нейроны были ненадолго подавлены, и которые не получали лекарства, плавали так же бодро, как и мыши, получавшие Прозак.
Грингард сообщил, что это исследование ответило на важнейший вопрос в этом поле: «Много разных видов синапсов в мозге используют серотонин как нейротрансмиттер. Было очень важно понять, где среди мириад нейронов начинается фармакологическое действие серотонина».
По результатам исследования CCK-нейроны в зубчатой извилине привлекли особое внимание учёных, и это поможет понять, как работают антидепрессанты группы СИОЗС. Также «это должно ускорить разработку нового поколения лекарств более избирательного действия», говорит Грингард. Предположительно, новые лекарства будут действовать быстрее и давать меньше побочных эффектов, чем существующие СИОЗС.