Крупное международное исследование пациентов, принимающих метформин, выявило генетические особенности, которые могут объяснить, почему некоторые больные гораздо лучше других реагируют на препарат. Это знание может стать инструментом, позволяющим врачам точно рассчитывать необходимую дозу метформина, или отказаться от него в пользу других лекарств.
Кроме того, участие в большом исследовании этнически разнообразных людей позволило выявить группу, в которой метформин даёт максимальный эффект. Оказалось, что ответ на терапию метформином наиболее выражен среди афроамериканцев. Из этого можно сделать вывод о необходимости включения в большие клинические испытания людей из разных этнических групп.
Метформин более пятидесяти лет применяется в качестве сахаропонижающего средства и в настоящее время выписывается сотням миллионов людей с сахарным диабетом второго типа. Это лекарство позволяет контролировать уровень сахара в крови, оно снижает риск развития осложнений, которые приводят к нарушению работы сердца, глаз и почек.
Не так давно проведены исследования, которые показали эффективность препарата как части комплексной терапии широкого спектра заболеваний, включая рак, синдром поликистозных яичников, жировую болезнь печени, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Но, несмотря на большой потенциал метформина, даже больные сахарным диабетом реагируют на него неоднозначно: на более чем одну треть людей с диабетом второго типа не действуют обычные дозы препарата. Причина этого ускользала от учёных. Несмотря на долгую историю применения, глубинные механизмы действия лекарства до сих пор не открыты в полной мере.
Новое исследование, материалы которого опубликованы 8 августа в журнале Nature Genetics, стало первым результатом работы Генетический консорциум метформина (Metformin Genetics Consortium) — международного проекта, возглавляемого профессором Кэтлин Джакомини (Kathleen Giacomini) из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и профессором Эваном Пирсоном (Ewan Pearson) из университета Данди (University of Dundee) в Шотландии.
«Сейчас мы лечим большинство людей с диабетом второго типа по одной схеме, — говорит Джакомини. — Но мы хотели выяснить, нельзя ли определить генетический маркер, который будет применяться для научно обоснованного назначения препаратов и их дозировки».
В ходе исследования было проведено три этапа полигеномного поиска ассоциаций у 13 123 участников проекта для выявления генетических вариантов, связанных с различиями ответа на метформин. Оказалось, что хороший отклик на препарат связан с определённым вариантом гена SLC2A2.
Это открытие не удивительно, отмечает Джакомини, известно, что этот ген кодирует производство GLUT2.
Данные по экспрессии генов, полученные из 1226 образцов ткани печени человека, подтвердили, что люди с выявленным вариантом гена производят меньше ГЛЮТ-2 в печени и других метаболических тканях, что приводит к снижению способности управлять уровнем глюкозы в крови. Метформин, который замедляет выработку печенью глюкозы, кажется, может противодействовать этому дефициту, что может объяснить его высокую эффективность у таких пациентов.
Исследователи также выявили убедительную связь между найденной генетической особенностью и повышенным весом, это объясняет данные предыдущих клинических наблюдений, согласно которым метформин особенно эффективен для пациентов с избыточным весом.
Полученные данные позволяют предположить, что биологические причины высокого уровня содержания сахара в крови, отличительного признака сахарного диабета второго типа, могут быть разными у разных людей, из чего следует необходимость использования в клинической практике методов персонализированной медицины.
«Это захватывающее открытие, которое демонстрирует, как генетика может определить, насколько хорошо или плохо препарат сработает в каждом конкретном случае, — сказал Пирсон. — Нам нужно провести дополнительные клинические исследования для того, чтобы изменить критерии использования метформина, наши выводы свидетельствуют о том, что некоторым пациентам следует выписывать более высокие дозы препарата, чем обычно, чтобы добиться того же эффекта. Это действительно продвигает нас на шаг ближе к разработке настоящей таргетной терапии для лечения сахарного диабета».
Повышенный ответ на метформин у представителей афроамериканцев объясняется тем, что у около 50% представителей этой этнической группы в геноме есть две копии изменённого гена SLC2A2. Среди принимавших участие в исследовании людей европеоидного типа две копии этого гена нашлись только у 10%.
Дальнейшие исследования Консорциума генетики метформина, по словам Джакомини, будут связаны с определением того, какие генетические особенности связаны с побочными эффектами препарата, которые делают его непригодным для некоторых пациентов.
Основная цель полногеномного поиска ассоциаций заключается в идентификации генетических факторов риска, чтобы дать обоснованный прогноз о предрасположенности к заболеванию, а также выявления биологических основ восприимчивости к болезни для разработки новых стратегий профилактики и лечения.
В исследованиях такого типа обычно сравнивают геномы группы больных людей с геномами контрольной группы, включающей в себя аналогичных по возрасту, полу и другим признакам здоровых людей. Материалом для исследования являются образцы ДНК каждого участника исследования. Если удаётся выявить варианты геномов (точнее, совокупность аллелей), которые значимо чаще встречаются у людей с данным заболеванием, то говорят, что такой вариант связан, или ассоциирован, с болезнью. В отличие от методов, которые проверяют один или несколько конкретных участков генома, полногеномный поиск ассоциаций использует полную последовательность ДНК. Следует отметить, что этот подход к исследованиям не выявляет мутации, ставшие причиной заболевания, а только более или менее значительную корреляцию с заболеванием или другим признаком.
Вторая по важности область применения полногеномного анализа ассоциаций — фармакогенетика, то есть поиск аллелей, связанных с метаболизмом лекарственных препаратов и их побочными эффектами.