Хотя рассеянный склероз (РС) может передаваться по наследству, гены, связанные с болезнью, до сих пор определены не были. Первая работа о мутации, которая может быть прямо связана с развитием заболевания, опубликована 1 июня в журнале Neuron.
«Это открытие имеет решающее значение для понимания рассеянного склероза, — говорит Карлес Вилариньо-Гюэль (Carles Vilariño-Güell), доцент кафедры медицинской генетики университета Британской Колумбии (University of British Columbia, UBC) в Ванкувере, Канада, один из старших авторов исследования. — Мало известно о биологических процессах, ведущих к появлению заболевания, и это открытие имеет огромную важность для разработки новых методов лечения, направленных на устранение коренных причин болезни, а не только её симптомов».
Рассеянный склероз — нейродегенеративное заболевание, при котором иммунная система атакует миелин, вещество, образующее миелиновую оболочку нервных волокон. Гибель нервных волокон приводит к нарушению связи между мозгом и телом. Болезнь поражает около 2 миллионов человек во всём мире, и в тяжёлой, прогрессирующей форме — неизлечима.
От 10% до 15% случаев заболевания фиксируются у людей, родственники которых также страдали от этого недуга. Но до сих пор проводимые генетические исследования показывали только слабую взаимосвязь между риском развития РС и особыми вариантами генов. Теперь же найдена мутация, наличие которой означает семидесятипроцентную вероятность развития заболевания.
В текущем исследовании учёные использовали материалы, полученные в ходе реализации канадского проекта по изучению генетической предрасположенности к РС (Canadian Collaborative Project on Genetic Susceptibility to MS). Это большая база данных, в которой содержатся сведения о генах почти 2000 канадских семей. Была рассмотрена семья, в которой было несколько случаев заболевания — пять за два поколения. Данные, полученные при секвенировании экзома, позволили найти редкие мутации кодирования, которые присутствовали у всех членов семьи, страдавших рассеянным склерозом. После идентификации гена такая же мутация была найдена и в другой семье с несколькими случаями РС. Отмечается, что все пациенты в семьях с описываемой мутацией страдают от прогрессирующей формы РС.
«Мутация, которую мы нашли — в гене NR1H3, это миссенс-мутация, приводящая к нарушению производства генного продукта, белка LXRA», — говорит нейробиолог Вейхонг Сонг (Weihong Song).
Вместе с другими белками, LXRA контролирует транскрипционную регуляцию генов, вовлечённых в липидный гомеостаз, процессы воспаления и врождённого иммунитета.
Мыши с отключённым геном NR1H3 имеют неврологические проблемы, включая снижение производства миелина. «Есть чёткие доказательства в поддержку того, что эта мутация имеет тяжёлые последствия для биологической функции и неполноценный белок LXRA приводит к появлению в семье РС», — говорит Сонг.
«Важно отметить, что хотя данная мутация присутствует только у одного из примерно 1000 человек с РС, проводя анализ, мы также нашли распространённые её варианты в одном и том же гене, которые также являются факторами риска для прогрессирующего РС», — добавляет Вилариньо-Гюэль. Это позволяет надеяться на то, что методы борьбы с нарушением будут универсальными.
Исследователи сообщают, что открытие мутации позволит разработать клеточные и животные модели РС, которые будут соответствовать заболеванию человека. Таким образом, учёные получили ранее недоступный инструмент. «Эти модели позволят изучить механизм, лежащий в основе болезни, и найти средство от неё», — заключает Сонг.