Борьба с раковыми заболеваниями обычно предполагает уничтожение больных клеток. Может ли сработать другой подход, реально ли вернуть клетку в здоровое состояние? В опубликованной в журнале Cell статье описан эксперимент, в ходе которого манипуляции с генами клеток колоректального рака человека в животной модели заболевания остановили рост опухоли и восстановили нормальные функции кишечника в течение четырёх дней. Опухоль исчезла в течение двух недель, признаков рака не наблюдалось и месяцы спустя. Таким образом, получены доказательства действенности подхода, при котором восстановление функции одного гена-супрессора опухоли может привести к регрессии опухоли. Это может стать перспективным направлением в деле разработки новых эффективных методов лечения рака.
Колоректальный рак — вторая ведущая причина связанных с раком смертей в развитых странах, на его счёт приходится почти 700 000 смертей во всём мире ежегодно. «Лечение колоректального рака — это комбинация препаратов химиотерапии, которые токсичны и зачастую неэффективны, но остаются основой терапии в последнее десятилетие», — говорит старший автор исследования Скотт Лоу (Scott Lowe) из Мемориального онкологического центра им. Слоуна—Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).
До 90% колоректальных опухолей содержат мутации, приводящие к инактивации гена-супрессора опухоли, называемой аденоматозным полипозом толстой кишки (Adenomatous polyposis coli, APC). Хотя эти мутации, как полагают, вызывают колоректальный рак, не было ясно, какую именно роль в росте опухоли играет ген-супрессор APC.
«Мы хотели узнать, является ли исправление нарушения работы гена-супрессор APC при раке достаточным средством, останавливающим рост опухоли и индуцирующим регрессию», — продолжает первый автор Лукас Доу (Lukas Dow) из медицинского колледжа Вайля Корнелла (Weill Cornell Medical College). Это было сложно определить экспериментально, поскольку попытки восстановить функции утраченных или мутировавших генов в раковых клетках часто вызывают избыточную активность генов, что приносит новые проблемы нормальным клеткам.
Чтобы преодолеть это затруднение, Лоу и его команда использовали генетический метод, позволяющий точно и обратимо подорвать работу гена-супрессора APC в новой мышиной модели рака толстой кишки. В то время как подавляющее большинство существующих животных моделей колоректального рака представляют собой опухоли преимущественно тонкого кишечника, новая животная модель — это новообразование в толстой кишке, что ближе к картине заболевания у людей. В соответствии с предыдущими выводами, пресечение работы гена-супрессора APC у животных активирует сигнальный путь Wnt, который известен как метод контроля клеточной пролиферации, миграции и выживаемости.
Когда работа гена-супрессора APC была возобновлена, сигнальный путь Wnt вернулся к его нормальному уровню, остановилось пролиферация (разрастание) опухолевых клеток, клетки кишечника восстановили нормальную функцию. Опухоли регрессировали, они исчезли или реинтегрировались в нормальную ткань в течение двух недель, и никаких признаков рецидива рака не произошло за время 6-месячного периода наблюдения. Более того, подход оказался эффективным и при лечении мышей со злокачественными колоректальными опухолями, содержащими мутации в генах Kras и р53, характерных для примерно половины колоректальных опухолей в организме человека.
Хотя метод реактивации гена-супрессора APC вряд ли будет актуален для других типов рака, общий экспериментальный подход может иметь далеко идущие последствия. «Концепция выявления специфических для опухоли мутаций является одним из основных направлений во многих лабораториях по всему миру, — говорит Доу. — Если мы сможем определить, какие типы мутаций и изменений становятся критическими событиями, запускающими опухолевый рост, мы будем готовы определить наиболее подходящие методы лечения каждого из видов рака».
Лоу и его команда планирует изучить последствия реактивации гена-супрессора APC для опухоли с метастазами. Они также будут продолжать изучать, как ген-супрессор APC подавляет рост опухоли толстой кишки, с целью разработки новых лекарственных препаратов.