Новый пептид усиливает естественный защитный механизм мозга, помогая организму предотвращать приступы и защищать нейроны от повреждения. Это показано на животных моделях болезни Альцгеймера и эпилепсии.
Синтетический пептид A1R-CT, который можно вводить как назальный спрей, призван подавлять неконтролируемую электрическую активность, которая часто возникает после черепно-мозговой травмы, инсульта а также поражает более половины людей с болезнью Альцгеймера, говорит доктор Цинь Ван (Dr. Qin Wang), нейрофармаколог из Медицинском колледжа Джорджии при Университете Огасты (Medical College of Georgia at Augusta University).
Препарат можно вводить через нос и это значит, что потенциально это лекарство скорой помощи — и это очень важно, так как приступы, идущие друг за другом, крайне тяжело переносятся и приводят к инвалидности.
Повышенная возбудимость нейронов нарушает их нормальную коммуникацию, что приводит к судорогам. В организме внутренним механизмом предотвращения припадков и защиты нейронов от эксайтотоксичности является активация рецептора A1 (A1R) эндогенным аденозином. Но это знание не помогает создать лекарство — данный рецептор есть не только в клетках мозга, и воздействие на него несёт слишком много побочных эффектов. Поэтому и создан пептид, нацеленный на специфичный для нервной системы комплекс — A1R/нейрабин/регулятор передачи сигналов G-белка 4 (A1R/neurabin/RGS4), который определяет силу передачи сигналов A1R и в мозге. A1R-CT блокирует взаимодействие A1R с нейрабином для усиления активности A1R.
«Это мощный рецептор, который побуждает нейроны молчать», — поясняет Ван.
Естественное успокаивающее действие аденазинового рецептора блокирует электрическую активность, которая может проявляться в нерегулярном сердцебиении. Инъекция аденозина используется для лечения очень высокой частоты сердечных сокращений.
«Но и сам рецептор A1 должен регулироваться, когда он активируется слишком сильно, вы засыпаете, — говорит Ван. — Нейроны пытаются убедиться, что всё под контролем, и у большинства из нас это работает довольно хорошо. Мы не засыпаем за столом. У нас нет приступов».
Болезнь Альцгеймера часто сопровождается судорогами, потому что характерное накопление амилоидных бляшек и тау-белка в мозге нарушает связь между нейронами, создает повышенный окислительный стресс и, как следствие, воспаление, и в ответ на изменённую динамику нейроны могут быть перевозбуждёнными. По словам Ван, приступы могут предшествовать снижению когнитивных способностей при болезни Альцгеймера и определённо способствуют ему.
Изучая механизм саморегуляции работы нейронов, Ван и её коллеги обнаружили, что белок нейрабин, в основном находящийся в мозге, обеспечивает необходимый баланс, предотвращая гиперактивность рецептора A1.
По словам Ван, тот факт, что нейрабин характерен для мозга, означает, что изменение его активности не должно повлиять на весь организм через прямое изменение активности рецептора A1.
«Нейрабин — это тормоз, поэтому он не слишком эффективен, — говорит Ван. — Но теперь нам нужно удалить его, чтобы высвободить силу A1».
Таким образом началась разработка пептида, который мог бы влиять на взаимодействие рецептора A1 и нейрабина и тем самым усиливать естественную защиту от судорог.
Активация рецептора A1 подавляет возбуждённое состояние нейронов путем модуляции ионных каналов — белков в клеточной мембране, которые обеспечивают прохождение через клетку других белков, помогающих генерировать электрические сигналы. В результате происходит так называемая гиперполяризация, это означает, что нейрон с меньшей вероятностью подаст электрический сигнал.
«Чем более поляризованы нейроны, тем труднее им возбудиться», — поясняет Ван.
Активация рецептора A1 также уменьшает высвобождение глутамата, нейротрансмиттера, вырабатываемого нейронами и их же возбуждающего. Он также помогает нейронам, обеспечивая некоторую защиту от недостаточного снабжения кислородом и кровью, что может произойти в случае травмы. Исследователи отметили резкое снижение гибели нейронов в их модели болезни Альцгеймера при введении синтетического пептида.
Работа Ван и её коллег показывает, что пептид A1R-CT эффективен как при мышиной модели тяжёлых судорог, так и при судорогах на мышиной модели болезни Альцгеймера. И он эффективен как при непосредственном введении в мозг, так и при введении в форме назального спрея.
При изучении результатов воздействия на нейрабин было обнаружено, что у мышей с дефицитом нейрабина были значительно более короткие и менее тяжёлые приступы, и все они выжили. У животных с нормальным уровнем нейрабина приступы продолжались до получаса, и около 10% мышей вскоре погибли. Блокирование рецептора A1 приводило к более тяжёлым приступам у мышей и с дефицитом нейрабина, в частности — увеличивало смертность более чем на 50%.
В планах научной группы доктора Ван — определение рабочих доз и сроков доставки пептида для разных болезненных состояний, при которых он может помочь.