Метформин сегодня — наиболее часто назначаемый препарат при диабете 2 типа, однако механизмы, ответственные за его противодиабетические эффекты, изучены не до конца. Исследование на мышах показало, что для эффективного воздействия метформина необходимо присутствие фактора дифференцировки роста 15 (GDF15) — белка, экспрессия которого увеличивается в ответ на клеточный стресс.
О том, что действие метформина связано с активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК, AMPK), известно довольно давно. Метформин активирует АМФК в гепатоцитах, и этот фермент участвует в стимуляции поглощения глюкозы скелетными мышцами и ингибировании глюконеогенеза печени. Однако молекулярный механизм этой активации оставался недопонятым.
Авторы недавно опубликованной в журнале Pharmacological Research работы, группа учёных из Испании, Швейцарии, Сингапура и Франции, исследовали зависимость активации АМФК метформином от фактора дифференцировки роста GDF15.
Исследование проводилось на мышах дикого типа, экспрессирующих GDF15, и мышах линии, в которой соответствующий ген — «нокаутирован», т.е. GDF15 не экспрессируется. Закармливая испытуемых обильной жирной пищей, экспериментаторы сперва вызвали у мышей в обеих группах ожирение и диабет 2 типа, а затем стали давать им метформин.
Небольшая доза метформина поначалу увеличивала уровни GDF15 у всех испытуемых. Но затем в печени и скелетных мышцах мышей дикого типа активировалась АМФК, вызывающая дальнейшее, АМФК-ассоциированное, повышение уровней GDF15 — и так по кругу. У мышей же с «нокаутированным» геном GDF15 АМФК не активировалась и противодиабетический эффект метформина был значительно снижен.
В недавних исследованиях индуцированное ростом уровня GDF15 снижение массы тела связывали со способностью этого белка взаимодействовать с рецептором GFRAL, который экспрессируется, как у мышей, так и у людей, в рвотном центре и ядре одиночного пути. Причём генетическая делеция этого рецептора делала GDF15 неспособным подавлять аппетит и снижать вес.
Однако авторы рассматриваемой работы подвергли обработке метформином культуры гепатоцитов мыши и человека и мышечных клеток мыши и, обнаружив рост уровней GDF15 и увеличение активности АМФК, пришли к выводу, что, поскольку GFRAL в этих клетках не экспрессируется, активация АМФК может происходить без его участия. То есть, видимо, существуют какие-то ещё рецепторы, характеризующиеся сродством к GDF15, которые ещё предстоит определить.