Редактируя геном, надо ожидать непредвиденных последствий


Редактирование генома — большие возможности и большие проблемы
Редактирование генома — большие возможности и большие проблемы.

Почти ровно год назад я принял участие в Международном Саммите по редактированию генома человека (Summit of Human Gene Editing) в Национальной академии наук (National Academy of Sciences) США. Он был организован Дженнифер Дудной (Jennifer Doudna), возможно, одной из изобретателей CRISPR/Cas9. Это новый биотехнологический инструмент — дешёвый, простой в использовании и надёжный, что позволяет тысячам учёных по всему миру изменять гены в растениях, модельных организмах и живых клетках человека.

Одним из самых главных пунктов повестки дня было обсуждение редактирования зародышевой линии, наследственного кода, содержащегося в сперме и яйцеклетке, передающегося будущим поколениям. Главный интерес представляет то, что CRISPR/Cas9 откроет новую почву для «рыночной евгеники» — редактирование генома будет сочетаться с методами экстракорпорального оплодотворения. Безусловно, существует мотивация для изучения этой перспективы: многие матери, когда им прогнозируют, что у их ребёнка будет, например, синдром Дауна, выбирают аборт. Если им прогнозируют, что у их ребёнка будет аутизм, или большая депрессия, и если у них будет возможность изменить генетические маркеры интеллекта или признаки риска психического заболевания, у них может возникнуть соблазн воспользоваться ею. Действительно, страховщики могут даже предоставить возможность оплаты за модификацию in vitro генов, связанных с аутизмом, или, например, генов, которые предполагают риск развития рака молочной железы. (далее…)

Важнейшие новости фармакологии и медицинских биотехнологий за вторую половину 2016 года


Здание компании Novartis в Базеле, Швейцария. В этом году созданный ею препарат показал успехи в борьбе с рассеянным склерозом
Здание компании Novartis в Базеле, Швейцария. В этом году созданный ею препарат показал успехи в борьбе с рассеянным склерозом.

Предлагаем вашему вниманию обзор самых главных, интересных и прорывных событий «большой фармы» за второе полугодие 2016 года.

Новые лекарства, одобренные FDA

В этом году управление FDA зарегистрировало удивительно мало препаратов — всего 21, что особенно контрастирует с прошлогодним показателем в 45 новых лекарств. Так мало агентство не одобряло с 2007 года. Как видно из доклада FDA, это объясняется как меньшим количеством поданных заявок по сравнению с прошлым годом, так и большим количеством отклонённых, в основном по причине недостатков в производстве (примеси, стабильность, воспроизводимость аналитических параметров), а не самих препаратов. При этом США продолжают оставаться лидером по количеству одобренных новых лекарств — 65% впервые зарегистрированных лекарств одобряются в США. Из 19 одобренных лекарств 7 — с уникальным механизмом действия. (далее…)

Учёным удалось вылечить мышь от гемофилии с помощью CRISPR/Cas9


Лили Ван (Lili Wang), доцент Программы генной терапии Пенсильванского университета.
Лили Ван, ведущий автор работы, которая, возможно, ляжет в основу генной терапии гемофилии и других моногенных заболеваний.

CRISPR/Cas9, мощный инструмент для редактирования генома, открывает многообещающие перспективы коррекции мутаций, вызывающих заболевания. Учёные из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете (Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania) впервые использовали этот подход для лечения гемофилии. Они разработали метод доставки основных компонентов системы редактирования генов на основе CRISPR/Cas9 в клетки мышей, страдающих гемофилией B. Это заболевание, также известное как «дефицит фактора IX», вызывается отсутствием или дефектом белка, образующего тромбы. Результаты исследования будут представлены на 58-м ежегодном собрании Американского общества гематологии (American Society of Hematology) в Сан-Диего. (далее…)

Оптогенетика может помочь людям, потерявшим зрение


Изображение сетчатки пациента, страдающего пигментной дистрофией сетчатки.
Зрение пациентов, страдающих пигментной дистрофией сетчатки, постепенно ухудшается. Ранее этот процесс считался необратимым.

Состоялись первые клинические испытания нового подхода, который, как надеются медики, поможет вернуть зрение пациентам, страдающим пигментной дистрофией сетчатки. В случае благополучного исхода, участники исследования смогут видеть окружающий мир, правда, их зрение будет монохромным и не очень чётким.

Оптогенетическая терапия, разработанная компанией RetroSense Therapeutics, предполагает введение непосредственно в глаз вирусных частиц, содержащих фрагменты ДНК светочувствительных водорослей. Целью этого вмешательства является изменение ганглионарных клеток сетчатки таким образом, чтобы они начали реагировать на свет. (далее…)

Китайские учёные впервые использовали CRISPR для лечения людей


Китайские учёные уже начали использовать CRISPR на людях.
Китайские учёные сработали быстрее американских коллег. Безопасность пока под вопросом.

Группа учёных из Сычуаньского университета (кит. 四川大学, англ. Sichuan University) в Чэнду, Китай, работающая под руководством онколога Лу Ю (Lu You) ввела человеку клетки, гены которых были изменены при помощи технологии CRISPR/Cas9. Это первый случай использования данной технологии на полностью сформированном человеческом организме, что спровоцировало начало «биомедицинской войны» между Китаем и США.

Китайские учёные надеются, что генетически модифицированные клетки помогут пациенту с опасной формой рака лёгких, а потом — и другим онкобольным, не ответившим ни на химио- или радиотерапию, ни на другие способы лечения. (далее…)

В Стэнфорде начали использовать технологию CRISPR для лечения серповидноклеточной анемии


Учёные из Медицинской школы Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine) использовали технологию редактирования генов CRISPR для коррекции гена, вызывающего развитие серповидноклеточной анемии
Учёные исправили геном в клетках пациентов с серповидноклеточной анемией и вживили их в мышь. Через 16 недель вживлённые клетки всё ещё нормально функционировали в мышином костном мозге. / Рисунок — Эльза Коркиайнен.

Учёные из Медицинской школы Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine) использовали технологию редактирования генов CRISPR для коррекции гена, вызывающего развитие серповидноклеточной анемии. В работе использовались стволовые клетки пациентов с этим заболеванием. Новая методика может помочь в лечении болезни, от которой страдают около 5 миллионов человек.

«В конце концов, нам удалось показать, что мы действительно можем это сделать, а не просто описать на бумаге», — сказал доктор Маттью Портеус (Matthew Porteus), руководитель исследования, опубликованного в журнале Nature.

Результаты работы, а также неопубликованные наблюдения, сделанные в лаборатории, позволяют Портеусу утверждать, что его команда готова начать первые клинические испытания технологии редактирования генов CRISPR/Cas9 для коррекции мутаций, вызывающих серповидноклеточную анемию. (далее…)

Риск развития рака, связанного с генной терапией, удалось уменьшить


Грант Тробридж из Университета штата Вашингтон, ведущий автор исследования
Грант Тробридж из Университета штата Вашингтон, ведущий автор исследования.

Учёные из Университета штата Вашингтон (Washington State University, WSU) нашли способ помешать развитию опухолевых клеток, нечастого, но опасного побочного продукта генной терапии.

Грант Тробридж (Grant Trobridge), доцент фармакологии, изменил механизм, при помощи которого вирус доставляет нужный ген в клетку-мишень. Изменённый вирусный вектор (молекула, используемая для доставки гена) связан со сниженным риском развития рака. Полученный вектор может быть использован для лечения различных гематологических заболеваний.

Тробридж и его коллеги рассказали о своей разработке в журнале Scientific Reports, онлайн-издании, выпускаемом издательской группой Nature. Результаты работы группы должны лечь в основу генной терапии стволовыми клетками, которая будет использоваться для лечения смертельно опасного иммунодефицита новорождённых SCID-X1, также известного как «синдром мальчика в пузыре». (далее…)

Перестановки и увольнения в фармацевтическом гиганте Novartis


Офис Novartis
Офис Novartis. Фото: Andrew Hecht.

Фармацевтическая корпорация Novartis уволила или перевела примерно 400 исследователей, занятых в разработке клеточных и генных терапий. В то время как большая часть из этих людей будет работать над другими задачами внутри компании, 120 учёных попали под сокращение, сообщает агентство Reuters. Внимание отделения клеточной и генной терапии, которое возглавлялось Усманом Азамом (Usman Azam), было сосредоточено на многообещающей экспериментальной терапии, основанной на модифицированных T-клетках с химерными рецепторами (CAR-T), под названием CTL109, разрабатываемой для лечения лимфомы у детей. (далее…)

Новый пластырь бьёт по раку из трёх орудий


Золотые наночастицы доставляют siRNA к новообразованию в толстом кишечнике. Фото: Artzi Lab.
Золотые наночастицы доставляют малые интерферирующие РНК к новообразованию в толстом кишечнике. Фото: Artzi Lab.

Учёные из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) разработали пластырь, который локально воздействует на опухоль с помощью фото-, химио- и генной терапии. Новая технология предназначена для лечения рака кишечника. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Materials.

Рак толстого кишечника — одно из наиболее распространённых раковых заболеваний в Европе. Стандартный метод лечения этой болезни — хирургическое вмешательство, однако даже после удаления опухоли в области операции остаются клетки, которые могут вызвать повторный рост новообразования. Хотя у части пациентов после операции наступает ремиссия, которая длится годами, у многих (до 50%) людей рак возвращается.

Традиционная терапия, призванная предотвратить рецидив, вводится системно: лекарство с кровотоком распространяется по всему организму. В результате препарат воздействует не только на раковые, но и на здоровые клетки и вызывает неприятные побочные эффекты. Более того, недавнее исследование на мышах показало, что опухоли достигают только 0,7% наночастиц, введённых в организм таким образом. (далее…)

Новый искусственный хрящ самостоятельно борется с артритом


Суставной хрящ, выращенный из стволовых клеток на каркасе из поликапролактона. Иллюстрация из статьи в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Суставной хрящ, выращенный из стволовых клеток на каркасе из поликапролактона. Иллюстрация из статьи в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Учёные из университета Вашингтона в Сент-Луисе (Washington University in St. Louis) вырастили из стволовых клеток суставной хрящ и с помощью генной инженерии заставили его вырабатывать противовоспалительные вещества. Описание разработки опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Исследователи считают, что новая техника может однажды изменить подход к операциям по замене тазобедренного сустава. Врачи с неохотой делают их пациентам моложе пятидесяти, потому что искусственные суставы, как правило, служат меньше двадцати лет. Повторная операция, в ходе которой доктора удаляют износившийся эндопротез, увеличивает риск проникновения инфекции и может привести к разрушению кости. «Замена износившегося имплантата — сложная операция, — говорит Фаршид Гуляк (Farshid Guilak), один из авторов исследования. — Мы надеемся предотвратить или хотя бы отсрочить стандартную операцию по замене тазобедренного сустава металлическим или пластиковым протезом». (далее…)

В США разрешили генетически модифицировать человека


Если одобренный недавно RAC эксперимент по генетической модификации T-лимфоцитов окажется успешным, это может серьёзно приблизить человечество к окончательной победе над раком
Если одобренный недавно RAC эксперимент по генетической модификации T-лимфоцитов окажется успешным, это может серьёзно приблизить человечество к окончательной победе над раком.

Как сообщает журнал Science, Консультативный комитет по рекомбинантной ДНК (Recombinant DNA Advisory Committee, RAC) одобрил заявку группы учёных из Пенсильванского университета (University of Pennsylvania) и ещё двух исследовательских центров на проведение испытаний по модификации человеческого генома с помощью технологии CRISPR-Cas9. Заявленная цель эксперимента — модификация Т-лимфоцитов таким образом, чтобы они могли уничтожать клетки злокачественных новообразований.

В выделенные у раковых больных иммунные клетки будут внедрены обезвреженные вирусы, которые послужат средством доставки гена, кодирующего рецептор белка NY-ESO-1, являющегося почти безошибочным маркером раковых клеток. С помощью инструмента CRISPR-Cas9 учёные также блокируют экспрессию гена PD-1, ослабляющего активность лимфоцитов. (далее…)

У нас есть универсальный и простой способ редактирования ДНК


Дженнифер Дудна, одна из пионеров применения CRISPR
Дженнифер Дудна, одна из пионеров применения CRISPR.

Колючая трава и неряшливые сосны окружают старинные здания конференц-центра Асиломар, расположенного на стоакровом (около 40 га) песчаном пляже в месте, где калифорнийский полуостров Монтерей врезается в Тихий Океан. Здешний пейзаж суров и способствует размышлениям о постоянно изменяющейся роли людей на планете. Поэтому неудивительно, что 140 учёных собрались здесь в 1975 году на первой конференции подобного рода.

Они были обеспокоены так называемой «рекомбинантной ДНК» — манипуляциями с исходным кодом жизни. Прошло всего 22 года с тех пор, как Джеймс Уотсон (James Dewey Watson), Фрэнсис Крик (Francis Crick) и Розалинд Франклин (Rosalind Franklin) описали, что такое ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота, четыре разные структуры, называемые основаниями, прикреплённые к костяку из сахара и фосфата, в последовательностях длиной в тысячи оснований. ДНК — то, из чего сделаны гены, а гены — основа наследственности.

Выдающиеся учёные-генетики, такие, как Дэвид Балтимор (David Baltimore), в то время работавший в MIT, отправились в Асиломар, чтобы справиться с логичными последствиями способности расшифровывать и переставлять гены. Перемещать гены из одного организма в другой — поистине богоподобная сила. При мудром использовании она могла спасти миллионы жизней. Но учёные также знали, что их открытия могли выйти из-под контроля. Они хотели обдумать то, что должно было стать запретным. (далее…)

Генная терапия ВИЧ: на мышиной модели показана возможность полного удаления вируса из клеток


Принцип действия рекомбиназы Cre
Принцип действия рекомбиназы Cre.

Объединённая команда немецких учёных из научных центров Гамбурга и Дрездена продолжает совершенствовать и модифицировать один из методов генной терапии ВИЧ, предложенный ранее. Теперь от экспериментов на клеточных культурах исследователи перешли к опытам на мышах со своим новым препаратом.

Существующие лекарства сдерживают распространение ВИЧ, но не способны полностью вылечить пациента, поэтому требуют пожизненного приёма. Поскольку они недёшевы, обладают побочными эффектами и не всегда помогают, потребность в эрадикации (то есть полном удалении) вируса велика. Две основные проблемы эрадикации вируса — это его изменчивость и наличие резервуаров латентной («спящей») инфекции — главным образом, в Т-лимфоцитах памяти, но также и в центральной нервной системе и других органах. (далее…)

Генномодифицированные Т-лимфоциты побеждают рак крови


Dr Stanley Riddell
Доктор Стэнли Ридделл, Онкологический научный центр Фреда Хатчинсона.

В США продолжают разрабатывать и совершенствовать методы борьбы с разными видами онкозаболеваний с помощью модифицированных T-лимфоцитов. Это возникшее не так давно направление медицины развивается усилиями нескольких научных центров. В прошлом году мы писали о работе, которую проводят учёные Пенсильванского университета (University of Pennsylvania) и Питтсбургского университета (University of Pittsburgh). Теперь о своих успехах в борьбе с острым лимфобластным лейкозом и лимфомой сообщают онкологи детской больницы Филадельфии, а исследователи из Онкологического научного центра Фреда Хатчинсона (Fred Hutchinson Cancer Research Center) в Сиэтле, США, сообщили об успешном излечении нескольких ранее считавшихся безнадёжными пациентов.

В клинических испытаниях, которые в 2013 году начали специалисты Онкологического научного центра Фреда Хатчинсона, приняли участие пациенты с тяжёлыми формами рака крови. Стандартное лечение в их случаях не сработало, многим больным оставалось жить всего лишь несколько месяцев.

Итоги первого этапа исследований впечатляют: у 27 из 29 пациентов с острым лимфобластным лейкозом на данный момент не обнаруживается никаких следов рака в костном мозге. 19 из 30 пациентов с неходжкинскими лимфомами также показали либо полный, либо частичный ответ на терапию. (далее…)

В Великобритании начались эксперименты по изменению генома человеческих эмбрионов


Бластоциста
Бластоциста. Зелёным цветом выделены клетки, в которых работает ген Oct4. Только эти клетки развиваются в дальнейшем в организм человека. Синим отмечены клетки, которые разовьются в плаценту. Изображение: Kathy Niakan

В Великобритании выдано разрешение на эксперименты по редактированию генома эмбрионов человека. Этим будет заниматься исследовательская группа биолога Кэти Ниакан (Kathy Niakan) из Института Фрэнсиса Крика. Первые генетически изменённые эмбрионы появятся, как ожидается, в начале лета этого года.

Кэти Ниакан надеется, что её работа приведёт к более глубокому пониманию самого раннего периода развития человеческого организма и поможет сократить количество выкидышей.

До сих пор процесс, в ходе которого из одной оплодотворённой яйцеклетки развивается существо, состоящее из триллионов клеток, изучен недостаточно хорошо. Кэти Ниакан уже давно занимается изучением первых семи дней развития эмбриона. За это время из оплодотворённой яйцеклетки развивается бластоциста — структура из 200-300 клеток.

На этой ранней стадии развития некоторые клетки уже организовываются в структуры для выполнения различных функций — часть клеток формирует плаценту, другие желточный мешок, и есть те, что в конечном итоге станут телом человека.

В это время работа ДНК очень активна. Гены как-то руководят нашим развитием, но механизмы этого изучены плохо. (далее…)