Биологам из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) удалось обнаружить новые свойства биомаркера особенно агрессивной формы рака молочной железы. Анализ на этот биомаркер поможет врачам предсказать эффективность терапии паклитакселом (paclitaxel), также известным под коммерческим названием Таксол (Taxol), препаратом, широко использующимся в лечении этой разновидности рака.
Результаты исследования могут дать врачам новый способ подбора терапии для пациентов, страдающих тройным негативным раком молочной железы. Название этой формы рака объясняется тем, что в его клетках отсутствуют три основных рецептора, обычно встречающихся в клетках рака груди. Эти рецепторы (прогестероновый, эстрогеновый и HER2/neu рецептор) могут выступать в роли мишеней для современных противоопухолевых препаратов, а их отсутствие существенно затрудняет терапию.
Изученный исследователями биомаркер, белок Mena, ранее был известен как вещество, способствующее распространению раковых клеток по организму. Учёным также удалось продемонстрировать, что сочетание паклитаксела с другим препаратом, который воздействует на механизмы, запускаемые белком Mena, может оказаться более эффективным способом уничтожения раковых клеток, чем назначение одного паклитаксела.
«Препараты, которые воздействуют на связанный с белком Mena сигнальный путь, восстанавливают чувствительность к паклитакселу клеток, выделяющих этот белок, — говорит ведущий автор исследования Франк Гертлер (Frank Gertler), профессор биологии Массачусетского технологического института и сотрудник Института интегративных исследований рака им. Дэвида Г. Коха (David H. Koch Institute for Integrative Cancer Research). — В исследовании также указывается, что во время лечения может быть целесообразно периодически измерять уровень белка Mena. Если он повышается, возможно, имеет смысл переключиться на другую терапию».
Результаты исследования были опубликованы в журнале Molecular Cancer Therapeutics.
Как раковые клетки выживают
Белок Mena взаимодействует с цитоскелетом клетки таким образом, что она становится подвижной. У многих пациентов присутствует изменённая форма этого белка, известная как инвазивная. Инвазивный белок Mena помогает раковым клеткам отделяться от первичной опухоли и распространяться по организму в процессе метастазирования. Ранее группа учёных под руководством Гертлера обнаружила, что у пациентов с раком груди, у которых регистрировались высокие уровни инвазивного белка, метастазы образовывались в больших количествах, а продолжительность жизни была меньше.
Учёные решили выяснить, играет ли белок Mena какую-либо роль в развитии устойчивости раковых клеток к химиотерапии. От 30 до 70% пациентов с тройным негативным раком молочной железы хорошо отвечали на химиотерапевтические препараты, однако болезнь возвращалась, в среднем, после 6—10 месяцев ремиссии.
«Мы знаем, что у нас есть хорошие средства, позволяющие уничтожить многие виды рака. Но некоторые пациенты не отвечают на лечение, а у других эффект оказывается кратковременным», — рассказывает соавтор работы, сотрудница Института интегративных исследований рака им. Коха Мадлен Уден (Madeleine Oudin).
Учёные протестировали различные химиотерапевтические препараты на клетках тройного негативного рака молочной железы с разными уровнями белка Mena, и обнаружили, что клетки с большим количеством этого белка устойчивы к паклитакселу. Однако уровень белка не влиял на восприимчивость клеток к другим распространённым химиотерапевтическим средствам, доксорубицину и цисплатину.
Паклитаксел, также применяемый для лечения рака яичников, работает за счёт взаимодействия с микротрубочками, небольшими продолговатыми белками, формирующими скелет клетки и участвующими в процессе клеточного деления. Микротрубочки могут быть подвижными и неподвижными, причём первые необходимы для деления клетки. Паклитаксел стабилизирует микротрубочки, вмешиваясь в процесс деления клеток и убивая их.
Дав паклитаксел мышам с тройным негативным раком молочной железы, учёные обнаружили, что мыши с наиболее высокими уровнями белка Mena в наименьшей степени ответили на лечение. Лекарство не замедлило рост первичной опухоли и метастазов. Эффект сохранялся вне зависимости от того, выделяла ли опухоль обычный белок или его инвазивную форму.
Исследователи также обнаружили, что раковые клетки с высоким уровнем белка Mena обладали сравнительно большим количеством подвижных микротрубочек. Это облегчало клеткам процесс деления и помогало противостоять воздействию паклитаксела.
Отвечая на сопротивление
Предыдущие исследования показали, что терапия паклитакселом воздействует также на сигнальный путь, связанный с киназой и регулируемый внеклеточными сигналами. Этот механизм часто активизируется в раковых клетках и стимулирует их размножение. Паклитаксел включает этот сигнальный путь, тем самым помогая раковым клеткам выжить в процессе лечения. Однако одновременное назначение препарата, подавляющего этот механизм, повышает эффективность терапии.
В рамках исследования, опубликованного в журнале Molecular Cancer Therapeutics, группа учёных из Массачусетского технологического института опробовала комбинацию паклитаксела с ингибитором сигнального пути киназы ERK, регулируемого внеклеточными сигналами. Препараты применялись на клетках с высоким уровнем белка Mena. Оказалось, что сочетание этих средств убивает раковые клетки более эффективно, чем один паклитаксел. В настоящее время уже идут клинические испытания этой комбинации для лечения рака молочной железы.
«В нашей работе предполагается, что в определённой группе пациентов с высоким уровнем белка Mena целесообразно опробовать комбинацию паклитаксела с ингибитором сигнального пути», — говорит Уден.
Результаты работы могут помочь врачам подбирать препараты в зависимости от уровня белка Mena у конкретного пациента. Чтобы реализовать эту возможность, исследователи надеются провести испытания на образцах опухолей, полученных у людей. Это необходимо, чтобы выяснить, сохранится ли установленное соотношение уровней белка Mena, чувствительности к паклитакселу и исхода для пациента. Работа может быть проведена в сотрудничестве с компанией MetaStat, созданной Гертлером и его коллегами для разработки клинических анализов на белок Mena и другие биомаркеры.
«Мы надеемся, что сможем помочь химиотерапевтам в выборе препаратов, и убережём пациентов от назначения лечения, которое в их случае будет менее эффективно», — сказал Гертлер.
«У пациентов с тройным негативным раком молочной железы выбор вариантов терапии ограничен, — отметил Брюс Зеттер (Bruce Zetter), профессор онкологической биологии и хирургии из Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School). — Если эта работа поможет в выявлении пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат эффект от лечения паклитакселом, и расширит область применения комбинаций паклитаксела с ингибиторами киназы, это может привести к повышению выживаемости пациентов, страдающих этим типом рака».
Исследователи надеются узнать больше о воздействии белка Mena на микротрубочки и выяснить, играет ли этот механизм сходную роль в возникновении устойчивости к лечению других типов рака, например, рака яичников.
