Найден фермент — мишень для будущих лекарств от болезни Альцгеймера

Мышиная модель болезни Альцгеймера
Мозг генетически изменённых мышей (модель болезни Альцгеймера), в которых накапливаются нейрофибриллярные клубки тау-белка (тёмно-коричневые, слева). Когда уровень Nuak1 уменьшаются на 50% (P301S/Nuak1+/-; справа), таких клубков образуется меньше.

Когда-нибудь появятся таблетки, которые будут предотвращать накопление токсичных молекул в мозге и тем самым бороться с развитием болезни Альцгеймера. Над этим работает и коллектив учёных, представляющих Медицинский колледж Бейлора (Baylor College of Medicine), Техасскую детскую больницу (Texas Children’s Hospital) и Медицинский факультет (Johns Hopkins School of Medicine) университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University).

На каком этапе находятся исследования, можно узнать из публикации в журнале Neuron, описывающей метод, потенциально способный подавить события, которые происходят в мозгу задолго до проявления симптомов болезни. Эффективность подхода подтверждена в ходе опытов с клеточными культурами и животными моделями.

«Распространённые заболевания, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и деменция, частично вызваны патологическим накоплением определённых белков в мозге, — говорит старший автор исследования профессор Худа Зогби (Huda Yahya Zoghbi). — Некоторые белки становятся токсичными, когда они накапливаются; они делают мозг уязвимым к вырождению. Тау-белок — один из тех, что связаны с болезнью Альцгеймера и слабоумием».

Тау-белок (Microtubule-associated protein tau, MAPT) принадлежит к группе белков, ассоциированных с микротрубочками (MAP). Альтернативный сплайсинг гена MAPT порождает в организме человека шесть известных изоформ белка. Белок часто встречается в нейронах центральной нервной системы (ЦНС), и редко — в других местах, однако слабо экспрессируется в астроцитах и олигодендроцитах ЦНС.

При болезни Альцгеймера и некоторых других избыточно фосфорилированный тау-белок образует нейрофибриллярные клубки, прекращая стабилизировать микротрубочки.

Тау-белок был открыт в 1975 в лаборатории Марка Киршнера (Marc W. Kirschner) в Принстонском университете.

«Учёные концентрируются в основном на окончательной стадии болезни Альцгеймера, — говорит первый автор исследования Кристиан Лазанья-Ривз (Cristian Lasagna-Reeves), постдокторант в лаборатории Зогби. — Мы пытались найти подсказки о том, что происходит на очень ранних стадиях заболевания, до проявления клинических, необратимых симптомов, чтобы предотвратить или уменьшить силу тех отдалённых событий, которые приведут к разрушительным изменениям в мозге десятилетиями позже».

Учёные рассудили, что если найдут способы предотвратить или уменьшить накопление тау-белка в мозге, они тем самым откроют новые возможности разработки лекарств от изучаемых болезней.

Клетки регулируют количество выделяемых белков другими белками — ферментами. Чтобы выяснить, какие ферменты влияют на накопление тау-белка, учёные систематически ингибировали ферменты — киназы.

Киназы (фосфотрансферазы) — ферменты, катализирующие перенос фосфатной группы от молекулы аденозинтрифосфата (АТФ) на различные субстраты. Обеспечивают включение глюкозы и гликогена в процесс гликолиза в живых клетках, участвуют в синтезе важных для организма соединений.

«Мы тормозили по одной работу около 600 киназ и нашли одну, которая называется Nuak1, ингибирование которой приводит к сокращению уровней тау», — пояснила Зогби.

Исследование проводилось с использованием культур человеческих клеток и мушек-дрозофил. Использование дрозофил позволило учёным оценить последствия ингибирования ферментов для нервной системы живого организма.

«Скрининг работы сотен киназ в животной модели был критически важен, потому что мы могли оценить дегенерацию, вызванную тау-белком в нервной системе мушек и измерить степень нейрональной дисфункции. Исследование такого масштаба не может быть проведено с использованием других животных моделей, например, на мышах, а культивированные клетки не могут моделировать сложные функции нервной системы», — говорит соавтор работы, профессор Хуан Ботас (Juan Botas).

Но на следующем этапе исследования без мышей уже не обошлось.

«Мы нашли один фермент, Nuak1, ингибирование которого последовательно приводит к снижению уровня тау-белка в клетках человека и дрозофил, — пояснила Зогби. — Мы проверили результат на мышиной модели болезни Альцгеймера, и он подтвердился. Ингибирование Nuak1 улучшило поведение мышей и предотвратило дегенерацию мозга.

«Подтверждение в трёх независимых системах — клетках человека, плодовых мушках и мышах — того, что ингибирование Nuak1 приводит к снижению уровня тау-белка и защищает мозг от повреждений, индуцированных его накоплением, убедило нас в том, что Nuak1 является надёжной потенциальной мишенью для создания лекарств для профилактики таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, — продолжает Зогби. — Следующий шаг — разработать препараты, которые будут тормозить выработку Nuak1 у тех, у кого есть риск развития деменции вследствие накопления тау-белка».

«Когда люди начали принимать препараты, снижающие уровень холестерина, они стали жить дольше и более здоровой жизнью, а не умирать рано от болезней сердца, — завершает Зогби. — Никто не думал о болезни Альцгеймера в этом свете. Тау-белок в Альцгеймере можно сравнить с холестерином в болезнях сердца. Когда он накапливается с возрастом, увеличивается уязвимость мозга для развития болезни Альцгеймера. Так, может быть, если мы сможем найти лекарства, способные держать тау-белок на уровне, который не токсичен для мозга, мы тем самым предотвратим или отсрочим развитие болезни Альцгеймера и других болезней, частично вызванных накоплением токсичного тау-белка?»